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《樹突狀細胞免疫反應北京腫瘤醫(yī)院guoju》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在應用文檔-天天文庫。
1、[摘要]樹突狀細胞由于能夠刺激并致敏初始T細胞和啟動早期免疫反應而被公認為是最具有潛能的抗原提呈細胞。樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤免疫治療效果在動物模型中得到了驗證，同時人樹突狀細胞培養(yǎng)的方法也得到了進一步的改進和完善。因而，樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤免疫治療得以進入I-II期臨床研究。本文就近年來應用樹突狀細胞疫苗進行抗腫瘤免疫治療的臨床研究中，樹突狀細胞的獲取和培養(yǎng)、樹突狀細胞的注射途徑和劑量、目前臨床應用治療的腫瘤類型和方法以及治療的療效及評價指標進行了綜述。免疫治療目前在多數(shù)腫瘤治療中，只起輔助治療的作用，其原因是一方面真正實用的腫瘤抗原十分有限；另一方面是由于多種因素的影響，這些
2、腫瘤相關抗原免疫原性低，難以完成抗原的有效提呈。近年來隨著樹突狀細胞（dendriticcells,DC）的深入研究，為我們提供了產生更有效的抗腫瘤免疫的理論基礎。體內DC數(shù)量很少，但卻是唯一有能力呈遞蛋白質抗原并致敏初始T細胞的APC。研究證實，DC不僅能夠以抗原特異的形式啟動T細胞是被和殺傷腫瘤細胞（1），而且還可以激發(fā)免疫記憶保護，在宿主再次受到腫瘤細胞攻擊時發(fā)揮保護作用（2）。因此，通過應用DC能夠使腫瘤細胞免疫治療更為有效。1.DC的生物學特性成熟DC形狀特殊，其細胞膜有較強的伸縮能力，甚至可擴展到數(shù)百微米，擴展的形式有：樹突、偽足、面紗等。DC另一特點就是其表面存在大
3、量MHCII類抗原，同時缺乏子系標志（3），如DC14（單核細胞），CD3（T細胞），CD19，CD20，CD24(B細胞)，CD56（NK細胞），CD66b（中性粒細胞）。DC還表達多種黏附分子（4），如：CD11a（LFA21），CD11c，CD50(ICAM22)，CD54(ICAM21)，CD58(LFA23)和CD102（ICAM23），以及共刺激分子如CD80（B721）和CD86（B722）等。DC在成熟和激活的不同階段，其表型也發(fā)生著變化。人體血循環(huán)中DC的前體表達CD2，CD4，CD16，CD32和CD33，當其成熟時，這些分子的表達就會逐漸降低。而另一方面，黏
4、附分子、共刺激分子和MHC抗原表達則明顯上調。DC的前體骨髓遷移至血液系統(tǒng)，并隨血液循環(huán)遷移至體內特殊部位，在這些部位內成熟并發(fā)揮免疫監(jiān)視功能。這種向組織內的遷移依靠DC表達趨化因子受體CCR1，CCR5和CCR6等來完成。組織定居的DC，包括皮膚內的郎罕氏細胞以及肝臟、粘膜以及肺中的DC，對抗原進行加工并將其與MHCI類和II類分子形成復合物共同呈遞。DC還需要抗原非依賴性信號激活并俘獲抗原。這些信號包括LPS，IFN2α，IFN2γ，IL21β和來自病毒及細菌的直接刺激。被激活后，DC下調抗原攝取和加工的能力，上調MHC、共同刺激分子、黏附分子表達和呈遞抗原能力。激活的DC將
5、離開組織，通過輸入淋巴管遷移至T細胞富集的引流淋巴結內。這個過程主要由DC上調CCR7受體的表達、并受CCR7的配體MIP3β和SLC這2種趨化因子而實現(xiàn)。到達二級淋巴器官后激活的DC可分泌趨化因子和細胞因子從而發(fā)揮DC獨特的機能。另外，實驗發(fā)現(xiàn)DC還能向NK細胞呈遞抗原，為DC啟動有效的免疫反應提供另一種方式（5）。2．DC的獲取及培養(yǎng)近年來，隨著對DC的起源、分類標志、攝取及加工處理抗原的機制以及引起DC遷移和成熟的信號傳導等領域的認識進一步加深，體外培養(yǎng)獲取大量DC用于臨床的研究方法日趨成熟。首先，DC可以由CD34+細胞產生，存在于人骨髓、臍血、和成年人外周血中的CD34
6、+細胞，體外在添加GM2CSF和TNF2α的培養(yǎng)條件下可以發(fā)育成DC。另外，DC也可以由CD14+細胞產生。CD14+單核細胞在添加GM2CSF和IL24的條件下也可以分化為成熟的DC。研究證實了這些途徑來源的DC是生物學功能完好的DC，與純化的體內成熟的DC比較具有同樣的APC功能（6），因而，可較好地應用于臨床抗腫瘤免疫治療研究。臨床研究大多采用外周血CD14+單核細胞來源的DC，主要因為這種方法取材方便、培養(yǎng)容易。由于臨床實驗設計標準不同，現(xiàn)在尚難比較上述2種來源DC的療效。實驗發(fā)現(xiàn)，在激活混合淋巴細胞反應（MLR）和攝取抗原能力上，鼠骨髓來源的DC比脾臟來源的DC強、成年
7、人外周血DC較臍血DC強（7）。目前臨床上應用的DC大都來源于患者外周血，DC經體外培養(yǎng)致敏后，回輸患者體內進行抗腫瘤免疫治療。Kugler_等（8）用正常的同種異體捐獻者外周血CD14+單核細胞來源的DC作為疫苗，將經照射的自體腫瘤細胞和同種異體DC（1*108（1乘10的8次方）細胞/例，其中10%--15%為融合體）皮下注射治療原發(fā)性腎癌，獲得了較為理想的療效。這說明同種異體來源的DC在DC疫苗的抗腫瘤治療中也有著廣闊的發(fā)展前景。3．DC的輸注途徑和劑量3.1輸注途徑早期D
