樹(shù)突狀細(xì)胞與免疫耐受

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1、樹(shù)突狀細(xì)胞與免疫耐受【關(guān)鍵詞】骨髓StEinman和Cohn于1973年從小鼠外周淋巴組織中分離出一種新的細(xì)胞，同其他單核白細(xì)胞一樣，這類細(xì)胞擁有豐富的線粒體、各種內(nèi)涵體，核膜外有異染色質(zhì)。但其細(xì)胞表面具有樹(shù)突樣或偽足樣突起，因此而得名為樹(shù)突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）［1］。在早期的實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)脾臟來(lái)源的DC刺激同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（mixedlymphocytereaction，MLR）的能力明顯強(qiáng)于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［2］。其后的研究表明成熟的DC能夠聚集在T淋巴細(xì)胞周?chē)ぐl(fā)自

2、體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，但其強(qiáng)度弱于前一種MLR。這一特性可以將DC與其他脾臟細(xì)胞群區(qū)分開(kāi)［3］。隨著這些研究的逐步深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到在獲得性免疫中，DC是最重要，功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presentingcell，APC）。其獨(dú)特的功能在于DC是唯一能活化naiveT淋巴細(xì)胞的APC［4］。1DC的來(lái)源、分布及分類　　早期的研究表明DC是骨髓來(lái)源［5］。其發(fā)育中的DC前體自骨髓向血中遷移［6］。DC可分為髓樣DC和淋巴樣DC。淋巴樣DC主要分布于淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)組織中的淋巴濾泡生發(fā)

3、中心，主要與B淋巴細(xì)胞功能有關(guān)；髓樣細(xì)胞主要分布于T細(xì)胞富含區(qū)，與TC細(xì)胞功能有關(guān)。按其分布部位可分為：（1）Langhams細(xì)胞，主要分布在皮膚黏膜。（2）間質(zhì)性DC，主要分布于心、肺、肝、腎、甲狀腺、胃腸道、膀胱等處。（3）樹(shù)突狀DC，主要分布于脾臟、淋巴結(jié)和胸腺等淋巴器官的T細(xì)胞富含區(qū)。（4）外周血DC和淋巴DC，主要分布于外周血和輸入淋巴管。以前人們將這4種DC視為獨(dú)立的細(xì)胞群體，近年研究發(fā)現(xiàn)它們不過(guò)是一類細(xì)胞處于不同分化承受階段或不同部位而已［7］。DC還可以按其表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)志物細(xì)分為不同的種

4、群。在鼠淋巴組織中DC的最明顯標(biāo)志為CD11c［8］。然而由于它們所分布的臟器或者所處的發(fā)育階段不同，它們能夠表達(dá)淋巴樣標(biāo)志CD4和CD8α，或者髓源性標(biāo)志CD11b和F4/80，或者在DC群表達(dá)相對(duì)較少的DEC205和33D1［6，8，9］。位于脾臟髓質(zhì)邊沿帶的DC表型為CD4+/-CD8α-CD11b+F4/80+DEC205-/loajorhistopatibilityplex，MHC）一起被呈遞給淋巴細(xì)胞。抗原的處理主要在DC的內(nèi)涵體內(nèi)進(jìn)行，其環(huán)境為弱酸性，含有大量的溶酶體、組織蛋白酶B、D、E、H

5、、L、S，用以降解抗原，并有大量MHC-Ⅱ類分子表達(dá)［24～27］。但在形成抗原肽－MHC分子復(fù)合物之前，DC必須經(jīng)歷一次成熟的過(guò)程。成熟DC的一個(gè)特性是能夠從外周組織沿傳入淋巴管遷移至鄰近的次級(jí)淋巴組織［28］。這一點(diǎn)在LC細(xì)胞中研究較多。成熟過(guò)程中，LC細(xì)胞下調(diào)黏附分子、E-鈣黏蛋白［29］、趨化因子（chemokinereceptor，CCR）－6［30］，同時(shí)上調(diào)CD44等骨橋蛋白受體［31］、CCR7［32］，從而獲得遷移能力。成熟DC的另一特性是能夠調(diào)控MHC-抗原肽復(fù)合物的合成，并與共刺激分子

6、一起表達(dá)于細(xì)胞表面。隨著DC的完全成熟，抗原以MHC-抗原肽復(fù)合物形式被遞呈給過(guò)路T細(xì)胞。MHC分子在成熟DC表面的表達(dá)率明顯高于B細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞［33］。而且成熟DC表面高表達(dá)共刺激分子CD40、CD80/86［34］，CD2，CD11a，CD54，CD58等黏附分子及一種趨化因子DC-CK1，后者能高效率吸引naiveT細(xì)胞（CD45RA+）［35］。這些特性使得成熟DC能夠吸引并簇集naiveT細(xì)胞［36］，并通過(guò)共刺激分子最終激活抗原特異性T細(xì)胞。關(guān)于何種DC具有致耐受性，經(jīng)典的看法是不成熟髓樣D

7、C由于低水平表達(dá)MHC及共刺激分子，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。而成熟髓樣DC高表達(dá)這些分子，則誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫。這一看法受到實(shí)驗(yàn)性移植的廣泛支持，供、受者來(lái)源的不成熟DC均可促進(jìn)耐受的誘導(dǎo)。有研究表明，術(shù)前7天的供者源的不成熟DC單次注射延長(zhǎng)了小鼠異體心臟移植后的存活時(shí)間［37］，而且通過(guò)共刺激阻斷的方式可以顯著增強(qiáng)這一作用［38］。通過(guò)選擇性活化的DC，或調(diào)節(jié)性DC，同樣因?yàn)榫哂袠O低的共刺激作用，能防止小鼠發(fā)生致死性急性移植物抗宿主反應(yīng)［39］。在移植術(shù)7天前給予調(diào)節(jié)性DC，同樣可以明顯延長(zhǎng)異體皮膚的存活［40］

8、。最令人驚奇的是供者源不成熟DC結(jié)合免疫抑制劑結(jié)合，使異基因心臟移植的存活時(shí)間超過(guò)100天［41］。然而近年來(lái)，部分成熟DC也具有致耐效應(yīng)［42］。此外，用人自體來(lái)源的成熟DC與T細(xì)胞可以誘導(dǎo)生成CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞，該細(xì)胞能顯著抑制同種混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)［43］。這些證據(jù)說(shuō)明無(wú)論DC成熟與否，可能都具有致耐作用。如果從DC亞型來(lái)討論DC的致耐性情況將更加復(fù)雜。除髓樣細(xì)胞外，淋巴樣細(xì)胞的致耐作用正日益受到重視。它們?cè)?/p>