樹突狀細(xì)胞與免疫耐受.doc

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1、樹突狀細(xì)胞與免疫耐受【關(guān)鍵詞】骨髓Steinman和Cohn于1973年從小鼠外周淋巴組織中分離出一種新的細(xì)胞，同其他單核白細(xì)胞一樣，這類細(xì)胞擁有豐富的線粒體、各種內(nèi)涵體，核膜外有異染色質(zhì)。但其細(xì)胞表面具有樹突樣或偽足樣突起，因此而得名為樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）［1］。在早期的實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)脾臟來源的DC刺激同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（mixedlymphocytereaction，MLR）的能力明顯強(qiáng)于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［2］。其后的研究表明成熟的DC能夠聚集在T淋巴細(xì)胞周圍，激發(fā)自體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，但其強(qiáng)度弱于前一種MLR。這一特性可以將DC與其他脾臟細(xì)胞群區(qū)

2、分開［3］。隨著這些研究的逐步深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到在獲得性免疫中，DC是最重要，功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presentingcell，APC）。其獨(dú)特的功能在于DC是唯一能活化naiveT淋巴細(xì)胞的APC［4］。1DC的來源、分布及分類　　早期的研究表明DC是骨髓來源［5］。其發(fā)育中的DC前體自骨髓向血中遷移［6］。DC可分為髓樣DC和淋巴樣DC。淋巴樣DC主要分布于淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)組織中的淋巴濾泡生發(fā)中心，主要與B淋巴細(xì)胞功能有關(guān)；髓樣細(xì)胞主要分布于T細(xì)胞富含區(qū)，與TC細(xì)胞功能有關(guān)。按其分布部位可分為：（1）Langhams細(xì)胞，主要分布在皮膚黏膜。（2）間質(zhì)性

3、DC，主要分布于心、肺、肝、腎、甲狀腺、胃腸道、膀胱等處。（3）樹突狀DC，主要分布于脾臟、淋巴結(jié)和胸腺等淋巴器官的T細(xì)胞富含區(qū)。（4）外周血DC和淋巴DC，主要分布于外周血和輸入淋巴管。以前人們將這4種DC視為獨(dú)立的細(xì)胞群體，近年研究發(fā)現(xiàn)它們不過是一類細(xì)胞處于不同分化承受階段或不同部位而已［7］。DC還可以按其表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)志物細(xì)分為不同的種群。在鼠淋巴組織中DC的最明顯標(biāo)志為CD11c［8］。然而由于它們所分布的臟器或者所處的發(fā)育階段不同，它們能夠表達(dá)淋巴樣標(biāo)志CD4和CD8α，或者髓源性標(biāo)志CD11b和F4/80，或者在DC群表達(dá)相對(duì)較少的DEC205和33D1［6，8，9］。位

4、于脾臟髓質(zhì)邊沿帶的DC表型為CD4+/-CD8α-CD11b+F4/80+DEC205-/low33D1+，而位于T細(xì)胞豐富的脾臟皮質(zhì)旁區(qū)的DC表型往往為CD4-CD8α+CD11b-F4/80-DEC205+33D1-［6，9～11］。CD4-CD8α+CD11b-DEC205+的DC亞群在鼠胸腺細(xì)胞中占明顯優(yōu)勢(shì)，而且在淋巴結(jié)中也有分布［9］。另外淋巴結(jié)中還有CD4-CD8α-CD11b+DEC205low亞群和CD4-CD8αlowCD11b+DEC205+亞群，它們被認(rèn)為是從皮膚遷移過來的DC［9］。以往認(rèn)為淋巴樣DC來源于淋巴樣前體細(xì)胞，表達(dá)淋巴相關(guān)標(biāo)志CD8α［12］，而髓樣D

5、C來源于髓細(xì)胞樣前體細(xì)胞，缺乏CD8α［13］。但目前看來CD8α+和CD8α-均可來自于相同的髓源或淋巴源前體細(xì)胞［14，15］。而且在體內(nèi)CD8α-DC能向CD8α+轉(zhuǎn)化［6］。另外近來在人體血液中發(fā)現(xiàn)一種DC前體細(xì)胞，其表型為CD11c+CD11b+B220+MHC-II-，能向CD8α+和CD8α-兩個(gè)方向轉(zhuǎn)化［6］。以往關(guān)于淋巴和髓樣DC之間關(guān)系的理論已經(jīng)引起爭(zhēng)論并得以糾正［16］。最新的理論認(rèn)為在穩(wěn)定或非炎癥狀態(tài)下，鼠外周淋巴組織中存在三種主要類型的不成熟DC：髓樣CD11c+CD11b+CD8α-DC，淋巴樣CD11c+CD11b-CD8α9+DC以及CD11clowB22

6、0+前體DC［17］。而在炎癥狀態(tài)下，體內(nèi)則以單個(gè)核細(xì)胞來源的DC為主，并且受炎癥影響，DC逐步向外周血移向淋巴結(jié)發(fā)揮抗原遞呈作用［18］。2DC的功能及與成熟度的關(guān)系　　在免疫穩(wěn)定狀態(tài)下，分布于外周非淋巴組織的DC處于不成熟狀態(tài)，主要功能為抗原識(shí)別和攝取。與其功能相適應(yīng)，細(xì)胞表面表達(dá)一系列受體便于識(shí)別與病原體相關(guān)的物質(zhì)［19］，包括Toll-like　receptor（TLR）-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-8和TLR-9［20］，能特異性識(shí)別原核生物來源的脂蛋白、糖脂、鞭毛素和脂多糖［21］。同時(shí)不成熟DC還表達(dá)數(shù)種C型凝集素，如甘露糖受體、DEC205等，能識(shí)別病

7、原體表面的糖類結(jié)構(gòu)［22］。一旦接觸到抗原，不成熟DC通過數(shù)種途徑攝取抗原，包括C凝集素和FcγII/IIIR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用［6，23］，以及較強(qiáng)的非特異性吞噬作用?？乖籇C內(nèi)吞后，必須經(jīng)過處理后才能與主要組織相容性復(fù)合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）一起被呈遞給淋巴細(xì)胞?？乖奶幚碇饕贒C的內(nèi)涵體內(nèi)進(jìn)行，其環(huán)境為弱酸性，含有大量的溶酶體、組織蛋白酶B、D、E、H、L、S，用以降解抗原，