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1、碳青霉烯類抗菌藥物的 比較與選用王樂邯鄲市中心醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物(Carbapenems)是一種非典型β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，20世紀(jì)80年代開始發(fā)展，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)。對控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮極其重要的作用。主要內(nèi)容研發(fā)史構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用抗菌作用機(jī)制和抗菌譜抗菌活性的分類比較藥代動力學(xué)的比較首選臨床適應(yīng)癥的比較安全性、效價比比較1研發(fā)史Carbopenems天然半合成硫霉素亞胺培南帕尼培南美羅培南等應(yīng)用臨床1976年，默克，性質(zhì)不穩(wěn)定2構(gòu)效關(guān)系碳青霉烯類、青霉素類與頭孢類母核的比較吡咯環(huán)噻唑環(huán)噻嗪環(huán)碳青霉烯類的母核結(jié)構(gòu)與青
2、霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，C2與C3之間存在不飽和雙鍵;其6-位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對β－內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。對頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。側(cè)鏈取代基對抗菌活性的影響：X為H原子時，藥物容易被腎脫氫肽酶DHP-1降解，降解后產(chǎn)生腎毒性；X為1β-甲基增加藥物對DHP-1的穩(wěn)定性，降低了腎臟的水解,從而降低腎毒性R位影響藥物的神經(jīng)毒性和抗G-的活性。R堿性越強(qiáng)，神經(jīng)毒性越強(qiáng)，R堿性越弱，神經(jīng)毒性越
3、弱，抗G-菌活性越強(qiáng)不同碳青霉烯類結(jié)構(gòu)比較3臨床應(yīng)用抗菌作用機(jī)制肽聚糖細(xì)菌細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶形成（青霉素結(jié)合蛋白PBPsD-丙氨酰-D-丙氨酸β內(nèi)酰胺類抗菌藥物不可逆結(jié)合抗菌譜MRSA、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌碳青霉烯類G+G-需氧菌厭氧菌產(chǎn)ESBLs酶產(chǎn)AmpC酶同時弱金屬β-內(nèi)酰胺酶水解幾種碳青霉烯藥代動力學(xué)比較碳青霉烯抗菌藥物藥動學(xué)比較碳青霉烯類靜脈滴注/口服后藥動學(xué)參數(shù)抗菌藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)T1/2(h)蛋白結(jié)合率(%)尿回收率(%)亞胺培南a美羅培南帕尼培南b比阿培南厄他培南法羅培南鈉多尼培南泰吡培南酯500500500600
4、100030050020012-20232832μg/ml155(i.v.)67(i.m.)7.4μg/ml0.950.951.21.04.01.01.00.513-2010449597070306080687573i.v,ivtravenousinfusion;I.m,intramuscularinjectionIncombinationwithcilastatin.IncombimationwithbetampironUnchangedcompound.已上市的碳青霉烯類抗菌藥物品種對DHP-1的穩(wěn)定性DHP-1抑制劑亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿
5、培南厄他培南多尼培南法羅培南泰吡培南酯不穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定西司他丁倍他米隆無無無無無無DHP-1酶抑制劑西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用，可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。美羅培南對腎脫氫肽酶I的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。比阿培南對DHP酶穩(wěn)定性高于美羅培南比阿培南對DHP酶以及β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性更高動物實(shí)驗(yàn)：與亞胺培南、美羅培南相比，比阿培南對DHP-I酶以及β內(nèi)酰胺酶更
6、穩(wěn)定。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Dec.1999,p.2904–2909抗菌活性分類與比較碳青霉烯類抗菌藥物的分類第1類碳青霉烯(入院前感染-對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性有限)第2類碳青霉烯(醫(yī)院獲得性感染-對假單胞菌和不動桿菌具有抗菌活性)第3類碳青霉烯(對MRSA具有抗菌活性)厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多尼培南CS-023(研究中)泰吡培南酯MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌：如假單胞菌、不動桿菌第二類碳青霉烯對腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，包括產(chǎn)ESBL和AMP
7、C酶株、對非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌和不動桿菌屬亦有良好的抗菌作用，對MSSA、MSSE溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括PSSP、PRSP），對脆弱類桿菌等厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌活性，但對MRSA、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多數(shù)黃桿菌屬耐藥，對腸球菌作用較差。主要用于院內(nèi)多重耐藥，G-桿菌重癥感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厭氧菌混合感染。第一類碳青霉烯除非發(fā)酵菌不敏感外，與第二類相仿。且因?yàn)槠鋵Ψ前l(fā)酵菌活性有限，不引起銅綠假單胞菌耐藥性。第三類碳青霉烯類加強(qiáng)了對MRSA的抗菌活性；對G+、G-菌均具有較強(qiáng)抗菌活性，且對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血桿菌、嗜肺軍
8、團(tuán)菌活性更高。碳青霉烯類抗菌活性比較安全性、效價比比較美羅培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系
