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《細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制探究進(jìn)展.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、細(xì)菌對(duì)氟唾諾酮類藥物耐藥機(jī)制探究進(jìn)展中圖分類號(hào)：R978.19文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào):1006-1533(2011)05-0227-02喳諾酮類藥物是一類由荼噪酸發(fā)展起來(lái)的合成抗菌藥，其中氟唆諾酮類藥物于20世紀(jì)80年代起陸續(xù)上市，屬于第三代喳諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性高、組織穿透性強(qiáng)等特點(diǎn)且可單藥使用，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均顯示有良好的抗菌活性，廣泛應(yīng)用于臨床各種感染性疾病的治療。近年來(lái)，隨著氟喳諾酮類藥物在臨床中的廣泛使用，對(duì)其耐藥菌株也在世界各地頻繁出現(xiàn)。下面就細(xì)菌對(duì)氟喳諾酮類藥物的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。細(xì)菌對(duì)氟喳諾酮類藥物耐藥的機(jī)制主要有1）靶點(diǎn)的
2、改變。喳諾酮類藥物的作用機(jī)制是針對(duì)細(xì)菌DNA復(fù)制過程中所需的拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是喳諾酮類藥物的主要作用靶點(diǎn)。拓?fù)洚悩?gòu)酶II是由2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成的四聚體，分別為gyrA和gyrB［l,2］。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是由2個(gè)C亞基和2個(gè)E亞基組成的四聚體，分別由parC和parE基因編碼［3］。在對(duì)喳諾酮類藥物耐藥的革蘭陰性菌中，gyrA的改變最常見，其次是gyrBo對(duì)喳諾酮類藥物耐藥的革蘭陽(yáng)性菌，拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變是主要的，且parC的改變比parE更常見［4］。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌對(duì)唾諾酮類藥物耐藥主要是由于gyrA和parC變異所致，其中變異位點(diǎn)最
3、常見于gyrA的絲氨酸Ser83和天冬氨酸Asp87以及parC的絲氨酸Ser80和谷氨酸Glu84,其它位點(diǎn)的變異頻率較低［5,6］o2）耐藥性質(zhì)粒。不同研究人員先后在世界各地不同種屬的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了耐喳諾酮類藥物質(zhì)粒。該質(zhì)?？稍诓煌鷮匍g廣泛傳播，從而引起了人們的高度重視。其中，整合子介導(dǎo)的多重耐藥機(jī)制因可引起耐藥基因高效、快速轉(zhuǎn)移而備受重視。質(zhì)粒作為一種可移動(dòng)基因元件，通過整合酶的作用捕獲外來(lái)的耐藥基因（包括對(duì)氨基糖昔類、喳喏酮類、磺胺類和消毒劑等藥物耐藥的基因）。整合子-基因盒系統(tǒng)是新的可移動(dòng)基因元件，能捕獲和整合細(xì)菌的耐藥基因，是細(xì)菌多重耐藥形成和傳播的主要內(nèi)在機(jī)制［
4、7~9］。杜艷等［10］研究認(rèn)為，克雷伯菌的多重耐藥與I類整合子密切相關(guān)。I類整合子廣泛存在于產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌中，攜帶I類整合子的細(xì)菌更易表現(xiàn)出對(duì)氨基糖昔類、唾諾酮類及頭鞄菌素類藥物的耐藥性，說(shuō)明整合子對(duì)細(xì)菌耐藥性的傳播確實(shí)有一定作用。因此，整合子系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥機(jī)制越來(lái)越引起研究者們的關(guān)注，尤其是對(duì)多重耐藥細(xì)菌的研究意義更大。3）細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變。對(duì)革蘭陰性菌，喳諾酮類藥物依靠細(xì)菌外膜蛋白和脂多糖的擴(kuò)散作用進(jìn)入菌體，外膜蛋白與脂多糖變異均可使菌體內(nèi)的藥量降低而對(duì)唾諾酮類藥物耐藥。革蘭陰性菌外膜上主要存在ompF和ompC兩組膜孔蛋白。親水性藥物主要通過ompF
5、進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用，但這不是疏水性藥物如司氟沙星、培氟沙星等進(jìn)入菌體的主要途徑。在大多數(shù)情況下，膜孔蛋白的減少或缺少不是細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制，但可降低細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性；與其它耐藥機(jī)制同時(shí)存在時(shí)，則會(huì)顯著提高耐藥程度。細(xì)菌基因的突變也是革蘭陰性菌細(xì)胞膜通透性下降的重要原因，這些突變基因通常為非特異性基因，沒有直接表達(dá)產(chǎn)物，對(duì)鄰近的其它基因也沒有調(diào)控作用。不過,這些突變菌株有一個(gè)共同的表型，即外膜蛋白異常［lllo4）主動(dòng)外排機(jī)制。這是近年來(lái)研究較多的一種機(jī)制，是細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥的另一重要途徑。細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類蛋白質(zhì)，在能量支持下可將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物選擇或非選擇地排出細(xì)胞外
6、，此外排系統(tǒng)亢進(jìn)會(huì)使菌體內(nèi)藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥［12］oacrAB-tolC是喳諾酮類藥物最主要的多藥外排泵，包括藥物質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)子acrB＞周質(zhì)融合蛋白acrA和外膜通道蛋白tolC,作用機(jī)制為內(nèi)膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)子acrB捕獲細(xì)胞的有害物質(zhì)，當(dāng)?shù)孜锱c轉(zhuǎn)運(yùn)子結(jié)合時(shí)，tolC與acrAB復(fù)合體結(jié)合并打開其內(nèi)在通道，將有害物質(zhì)泵出細(xì)胞外［13］o對(duì)這一機(jī)制研究較多的是大腸埃希菌和銅綠假單胞菌，但最近研究發(fā)現(xiàn)了大量能介導(dǎo)氟喳諾酮類藥物耐藥的主動(dòng)外排系統(tǒng)，如肺炎桿菌的ramA、淋球菌的mtrCDE、枯草桿菌的Bit和Bmr、肺炎鏈球菌的pmrA＞流感桿菌的hmrM＞金黃色葡萄球菌的norA、
7、恥垢分支桿菌的lfrA、腸球菌的ameA和白色念珠菌的pdhl等。5)細(xì)菌生物被膜(bacterialbiofilm,BF)的產(chǎn)生。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，植入和介入性操作逐漸增多，新型生物材料應(yīng)用于機(jī)體的治療手段也日益增多，故生物材料相關(guān)感染的發(fā)生率逐年上升。這些感染大多與BF的形成有關(guān)[14]oBF是近幾年來(lái)引起國(guó)內(nèi)、外許多學(xué)者高度重視的一種細(xì)菌群體性生物學(xué)特征，是指多個(gè)細(xì)菌不可逆地黏附于機(jī)體或物體表面并被自身細(xì)胞分泌的基質(zhì)所包被，會(huì)表達(dá)一套和浮游態(tài)細(xì)菌不同的基因即一個(gè)新的表型。BF中的細(xì)菌
