第七章蛋白質(zhì)與多肽類藥物制備原理

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1、第七章蛋白質(zhì)與多肽類藥物制備原理第一節(jié)概述蛋白質(zhì)是構(gòu)成生物體的基本物質(zhì)。不管是簡(jiǎn)單的低等生物，還是復(fù)雜的高等生物，在它們機(jī)體內(nèi)都有蛋白質(zhì)存在。病毒、細(xì)菌、植物和動(dòng)物細(xì)胞原生質(zhì)的物質(zhì)基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)。對(duì)于人體和動(dòng)物而言，體內(nèi)最重要的組成成分是蛋白質(zhì)，在新鮮組織中蛋白質(zhì)的重量約占20%。植物體內(nèi)蛋白質(zhì)的含量相差懸殊，在新鮮組織中一般只有0.5~3%，在植物種子中達(dá)15%，豆類種子含量最多，例如黃豆中蛋白質(zhì)幾乎高達(dá)40%。一些動(dòng)植物材料中蛋白質(zhì)的含量如表7-1所示?，F(xiàn)代的科學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，蛋白質(zhì)是生物體各種重要生命活動(dòng)不可缺少的物質(zhì)。其重要的生理功能可舉例如下(1)酶活性：在人體新陳代謝

2、的化學(xué)變化中，起著催化作用的酶都是蛋白質(zhì)。正是這些酶蛋白決定著生物系統(tǒng)的代謝類型。(2)轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存：許多小分子和離子是由特殊蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的。例如，氧氣的運(yùn)輸就是由紅細(xì)胞中的血紅蛋白來完成的。又如機(jī)體內(nèi)的鐵離子是與血漿中的運(yùn)鐵蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)的。鐵還可在肝中形成鐵蛋白復(fù)合物而儲(chǔ)存(鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白是不同的蛋白質(zhì))。有許多藥物吸收進(jìn)入血液之后，也常先與血漿白蛋白結(jié)合以促進(jìn)其運(yùn)輸。所以蛋白質(zhì)與許多小分子物質(zhì)的運(yùn)輸和儲(chǔ)存有密切關(guān)系。(3)協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)：蛋白質(zhì)是肌肉的主要成分，肌肉的收縮就是由二類蛋白質(zhì)細(xì)絲的滑動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的(即肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白)，而肌肉收縮與舒張對(duì)生物的運(yùn)動(dòng)和各器官的活動(dòng)都有密切

3、關(guān)系。(4)機(jī)械支持作用：皮膚和骨骼有高度的抗?fàn)坷瓘?qiáng)度，這是由于膠元蛋白質(zhì)所形成的纖維具有很強(qiáng)的抗?fàn)坷饔谩?5)免疫防護(hù)：大家所熟知的抗體是一種高度特異性蛋白質(zhì)，它能識(shí)別外源物質(zhì)(如病毒、細(xì)菌和異種蛋白等)并與之結(jié)合而使之失去活性，從而預(yù)防各種疾病的發(fā)生。(6)激發(fā)和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)：現(xiàn)已知道，視紫紅質(zhì)是視網(wǎng)膜的桿狀細(xì)胞中的一種蛋白質(zhì)，在光線作用下能夠產(chǎn)生刺激神經(jīng)的作用，再通過神經(jīng)反射機(jī)制而產(chǎn)生視覺。(7)生物體的生長(zhǎng)繁殖和遺傳變異：生物的生長(zhǎng)、繁殖、遺傳和變異也都與核蛋白有密切關(guān)系。而核蛋白就是核酸與蛋白質(zhì)所組成的結(jié)合蛋白質(zhì)。從上面的例子中可知，蛋白質(zhì)在生命活動(dòng)過程中，起著非常

4、重要的作用。它們表現(xiàn)在，促進(jìn)食物消化、促進(jìn)和調(diào)節(jié)各種物質(zhì)代謝，協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)，轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存許多的小分子和離子、機(jī)械支持、免疫防護(hù)、激發(fā)和傳遞神經(jīng)沖動(dòng)以及控制生長(zhǎng)、繁殖等生理功能。自70年代后期開始，由于基因工程技術(shù)的興起，人們首先把目標(biāo)集中在應(yīng)用基因工程技術(shù)制造重要的蛋白質(zhì)藥物上，已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品工業(yè)化的有胰島素、干擾素、白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)素、腫瘤壞死因子、促紅細(xì)胞生成素、組織纖溶酶原激活因子等，現(xiàn)正從微生物和動(dòng)物細(xì)胞的表達(dá)轉(zhuǎn)向基因動(dòng)植物發(fā)展。鑒于一些蛋白質(zhì)和多肽生化藥物有一定的抗原性、容易失活、在體內(nèi)的半衰期短、用藥途徑受限等難以克服的缺點(diǎn)，對(duì)一些蛋白質(zhì)生化藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、應(yīng)用計(jì)算機(jī)圖

5、像技術(shù)研究蛋白質(zhì)與受體及藥物的相互作用、發(fā)展蛋白質(zhì)工程及設(shè)計(jì)相對(duì)簡(jiǎn)單的小分子來代替某些大分子蛋白質(zhì)類藥物并且起到增強(qiáng)或增加選擇療效的作用等，已成為前瞻性的重要任務(wù)之一。一、蛋白質(zhì)類藥物的分類蛋白質(zhì)生化藥物除了蛋白質(zhì)類激素和細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子外，還有象血漿蛋白質(zhì)類、粘蛋白、膠原蛋白及蛋白酶抑制劑等大量的其他生化藥物品種，其作用方式也從生化藥物對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)和細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)擴(kuò)展到被動(dòng)免疫、替代療法、抗凝血?jiǎng)┮约暗鞍酌傅囊种莆锏榷喾N領(lǐng)域。主要蛋白質(zhì)類藥物有以下幾種：1.蛋白質(zhì)激素(1)垂體蛋白質(zhì)激素生長(zhǎng)素，催乳激素，促甲狀腺素，促黃體生成激素，促卵泡激素。(2)促性腺激素人絨毛膜促性腺激

6、素，絕經(jīng)尿促性腺激素，血清性促性腺激素。(3)胰島素及其他蛋白質(zhì)激素胰島素，胰抗脂肝素，松弛素，尿抑胃素。2.血漿蛋白質(zhì)白蛋白，纖維蛋白溶酶原，血漿纖維結(jié)合蛋白，免疫丙種球蛋白，抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白，veil’s病免疫球蛋白，抗-D免疫球蛋白，抗-HBs免疫球蛋白，抗血友病球蛋白，纖維蛋白質(zhì)，抗凝血酶Ⅲ，凝血因子Ⅷ，凝血因子Ⅸ。3.蛋白質(zhì)類細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子干擾素α、β、γ，白細(xì)胞介素1~7，神經(jīng)生長(zhǎng)因子，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血小板衍生的生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死因子，集落刺激因子，組織纖溶酶原激活因子，促紅細(xì)胞生成素，骨發(fā)生蛋白。4.粘蛋白胃膜素，硫酸糖肽，內(nèi)在因子，血型物質(zhì)A和B等。5.

7、膠原蛋白明膠，氧化聚合明膠，阿膠，新阿膠，凍干豬皮等。6.堿性蛋白質(zhì)硫酸魚精蛋白7.蛋白酶抑制劑胰蛋白酶抑制劑，大豆胰蛋白酶抑制劑等。二、蛋白質(zhì)提純的一般方法：1.根據(jù)蛋白質(zhì)等電點(diǎn)的不同來純化蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)是兩性電解質(zhì)，在一定PH環(huán)境中，某一種蛋白質(zhì)解離成正、負(fù)離子的趨勢(shì)相等或解離成兩性離子，其凈電荷為零，此時(shí)環(huán)境的pH值即為該蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)，在等電點(diǎn)時(shí)蛋白質(zhì)性質(zhì)比較穩(wěn)定，其物理性質(zhì)如導(dǎo)電性、溶解性、粘度、滲透壓等皆最小，因此可利用蛋白質(zhì)等電點(diǎn)時(shí)溶解度最小的特性來制備或沉淀蛋白質(zhì)。2.根據(jù)蛋白