華法林抗凝治療的實(shí)際

華法林抗凝治療的實(shí)際

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1、華法林抗凝治療的實(shí)際應(yīng)用浙江東陽市人民醫(yī)院外科周忠良作用機(jī)制華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(α一苯基丙酮)-4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K,阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用,干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化,使這些凝血因子無法活化,僅停留在前體階段(有抗原,無活性),而達(dá)到抗凝的目的。藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)華法林口服生物利用度好,起效和作用時(shí)間可以預(yù)測,在健康個(gè)體,口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰。半衰期為3

2、6—42小時(shí),在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。華法林幾乎完全通過代謝清除,代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄,很少進(jìn)入膽汁,只有極少量的華法林以原型從尿排出,因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大,受許多因素影響,因此需要嚴(yán)密監(jiān)測。抗凝作用一般發(fā)生在給藥后24小時(shí)以內(nèi),但抗凝作用的峰值可能延長至72—96小時(shí),因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素,兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上),以便停肝素

3、后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。華法林的監(jiān)測使用華法林必須監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整用藥劑量。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降,其半衰期約為72小時(shí)。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小時(shí)),應(yīng)用華法林后,因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降,用藥后早期測定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平,此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。換言之,即便INR達(dá)到目標(biāo)范圍,由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平,此時(shí)華法林的抗栓效果還未達(dá)標(biāo)。華法林的監(jiān)測變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林,試驗(yàn)證明這種方法無效

4、,也不是絕對安全。用藥前常規(guī)測定INR,第3天必須測定INR,如果此時(shí)INR在1.5以下,應(yīng)該增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暫時(shí)不增加劑量,等待7天后INR測定的結(jié)果;如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大,可以增加1mg/d。我們的觀察證明,起始劑量2mg過小,會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測定INR的次數(shù)。華法林的用藥和劑量調(diào)整中國人華法林的初始劑量建議為3mg;大于75歲的老年人和出血的高?;颊邞?yīng)從2mg開始,每天一次口服,目標(biāo)INR依病情而定,一般為2.0一3.0。不推薦使用初始沖擊量,否則可使起

5、抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降,造成一過性高凝狀態(tài),甚至導(dǎo)致血栓合并癥。華法林的用藥和劑量調(diào)整華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。應(yīng)了解病人的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣,尤其是否有血液病和出血病史。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全,但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。華法林的用藥和劑量調(diào)整根據(jù)INR值確定下次服用華法林的劑量,第1周至少查3次INR,1周后改為每周1次,直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)

6、,每4周查一次INR。華法林的用藥和劑量調(diào)整如遇INR過高或過低,或由于某種原因改變了華法林的劑量,應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值,每次增減的量為0.5—1mg/d。每次調(diào)整劑量之前,應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因,并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定,偶爾出現(xiàn)INR增高的情況,只要INR不超過3.5~4.0,可以暫時(shí)不調(diào)整劑量,3—7天后再查INR。INR測定也不宜過勤。影響INR的部分因素某些藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成

7、、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。食物中維生素K攝人和吸收的波動(dòng)影響華法林的療效。肝功能不全使維生素K依賴的凝血因子合成障礙,對華法林的反應(yīng)增強(qiáng)。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)增加凝血因子的代謝,增強(qiáng)華法林的療效。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度,病人有必要保持飲食的相對平衡,尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對平衡。影響INR的部分因素疾病等內(nèi)源性因素直接導(dǎo)致血液的高凝或低凝狀態(tài),進(jìn)而與華法林產(chǎn)生可能的拮抗或協(xié)同性作用。表l列出了增強(qiáng)和減弱華法林抗凝作用的部分疾病。前者需考慮減少華法林劑量

8、,后者需考慮增加華法林劑量。影響抗凝強(qiáng)度的部分疾病延長凝血酶原時(shí)間、升高INR值的疾病血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、維生素K缺乏。縮短凝血酶原時(shí)間、降低INR值的疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征。增強(qiáng)抗凝作用的部分藥物A類藥物與血漿蛋白的親和力比華法林強(qiáng),競爭結(jié)果使游離的華法林增

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