防治糖尿病的新靶點-胰高血糖素

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1、防治糖尿病的新靶點-胰高血糖素報告人：林樹梅單位：沈陽農(nóng)業(yè)大學時間：2012年8月動物生理生化學分會第十二次學術交流會雙重激素假說一直以來胰高血糖素作為胰島素的拮抗激素，其主要功能僅限于對抗胰島素引起的低血糖癥。但八十年代后胰島素抵抗作用的發(fā)現(xiàn)使糖尿病研究者們曾一度忽略了胰高血糖素分泌異常在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用。而堅持雙重激素異常學說的學者們不懈的努力使人們逐漸認識到胰高血糖素分泌水平異常增高和胰島素分泌水平異常降低兩種情況同時出現(xiàn)才能產(chǎn)生糖尿病，即在糖尿病發(fā)病中二者居于同樣重要的地位（ChastainMA,2001；ToftI,etal,2002）。此后越來越多的證據(jù)表明，高胰高

2、血糖素血癥所致的肝葡萄糖生成過多是高血糖發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)，因而調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌及其受體功能成為糖尿病治療的新靶向。20世紀70年代，Unger等發(fā)現(xiàn)糖尿病的高血糖癥、酮癥等主要代謝紊亂均伴有胰高血糖素水平升高，胰島素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受損的糖尿病“雙激素異常假說”應運而生。一、受體前干預法Science.1975Feb14;187(4176):544-7.Glucagon:roleinthehyperglycemiaofdiabetesmellitus.DobbsR,SakuraiH,SasakiH,FaloonaG,ValverdeI,BaetensD,OrciL,Ung

3、erR.AbstractGlucagonsuppressionbysomatostatinreducesorabolisheshyperglycemiaindogsmadeinsulin-deficientbysomatostatin,alloxan,ortotalpancreatectomy.1.摘除胰腺2.注射生長抑素SherwinRS,HendlerR,DeFronzoR,WahrenJ,FelicP.Glucosehomeostasisduringprolongedsuppressionofglucagonandinsulinsecretionbysomatostatin.P

4、rocNatlAcadSciUSA.1977Jan;74(1):348-52.3.胰高血糖素中和抗體此法是利用外源性胰高血糖素抗體與體內(nèi)的胰高血糖素結(jié)合，從而阻斷內(nèi)生胰高血糖素的效應，最終降低血糖。Brand等于1996年用一種高容量、高親和力的胰高血糖素單克隆抗體(Glu—mAb)分別在正常、四氧嘧啶(ALx)誘導的輕度和重度糖尿病的兔模型中進行實驗，結(jié)果提示：這種抗體在正常動物中可以完全阻斷外源性胰高血糖素誘導的高血糖；在輕度高血糖動物中，降低血糖也很明顯；在血糖很高的l型糖尿病兔子，Glu—mAb仍然可以明顯的降低肝臟葡萄糖輸出，降低實驗兔的空腹血糖(從21．2mmol／1降至

5、12．7mmoL／1)。此外，Sorensen還在肥胖糖尿病小鼠中進行了研究，結(jié)果顯示：在口服葡萄糖耐量試驗中，急性的Glu—mAb干預可以使小鼠血糖曲線下面積明顯下降；亞急性(5天)的Glu．mAb干預后可以使小鼠血糖下降、血漿甘油三酯濃度下降；而在慢性(14天)Glu—mAb干預后，小鼠的糖化血紅蛋白下降了1％。以上實驗均較有力的證明，胰高血糖素在2型糖尿病的空腹及餐后高血糖形成機制中有重要的作用，運用胰高血糖素抗體來降低胰高血糖素的效應，可以較好的達到控制2型糖尿病的效果。4.激素原轉(zhuǎn)化酶（PC2）PC2PC1/3PC2基因敲除Webb等的研究顯示：PC2基因敲除的小鼠出現(xiàn)血胰

6、高血糖素明顯降低，出現(xiàn)輕度持續(xù)的低血糖，并出現(xiàn)代償性胰島A細胞增生，當用微量滲透泵或者腹腔內(nèi)小劑量注射胰高血糖素后，血糖恢復正常，且較長時間應用后，胰島A細胞的形態(tài)恢復至與野生型小鼠類似。（Webb等，2002）Wideman研究表明，將胰島A細胞僅表達PC1/3，A細胞將增加GLP-I和GLP-2的分泌，從而將A細胞由升血糖的細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻笛堑募毎６?、受體干預法1.受體阻斷劑胰高血糖素受體阻斷劑的作用機制主要是通過與機體內(nèi)源性胰高血糖素競爭性的結(jié)合，從而抑制胰高血糖素介導的腺苷酸環(huán)化酶的活性、減少肝糖輸出、降低空腹血糖水平、改善糖耐量。受體阻斷劑根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為肽類化合物和非肽類

7、小分子化合物。Johnson等于1982年首次報道了THG(一種肽類胰高血糖素阻斷劑)，可以明顯降低糖尿病大鼠的血糖(Johnson等．1982)。Yang等研究顯示：給小鼠腹膜內(nèi)注射des—His-胰高血糖素(一種肽類胰高血糖素受體阻斷劑)可結(jié)合約78％的肝胰高血糖素受體；口服給予10mg／kg和30mg／kg的A化合物(一種非肽類小分子胰高血糖素受體阻斷劑)，可占據(jù)肝臟65％～70％的胰高血糖素受體，兩者均可顯著減少外源性胰高血糖素誘導的血糖升高。值得