HaCaT細(xì)胞中UVB誘導(dǎo)的Smad4的可變剪接及其調(diào)控作用

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1、HaCaT細(xì)胞中UVB誘導(dǎo)的Smad4的可變剪接及其調(diào)控作用重慶大學(xué)博士學(xué)位論文學(xué)生姓名:IRFANULLAH指導(dǎo)教師：唐麗靈教授專(zhuān)業(yè)：生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)科門(mén)類(lèi)：工學(xué)重慶大學(xué)生物工程學(xué)院二〇一七年十月AlternativeSplicingofSmad4andItsFunctioninHaCaTCellsinResponsetoUVBIrradiationAThesisSubmittedtoChongqingUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheDoctor’sDegreeofEngineeringByI

2、RFANULLAHSupervisedbyProf.LilingTangSpecialty:BiomedicalEngineeringCollegeofBioengineeringofChongqingUniversity,Chongqing,ChinaOctober2017中文摘要摘要皮膚是身體表面包在肌肉外面的組織，是與外環(huán)境最大接觸面積的器官。皮膚覆蓋全身，防止體內(nèi)水分、電解質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的丟失，并在一定程度上保護(hù)體內(nèi)組織和器官免受病原體和外部誘變劑（熱，光）的侵襲。皮膚具有調(diào)節(jié)體溫，儲(chǔ)存脂肪，水分和維生素D等功能。由于皮膚直接與外界環(huán)境接觸，因此易受到外界環(huán)

3、境的損傷，比如太陽(yáng)光輻射和空氣污染物感染。皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成。皮膚在受到紫外線(xiàn)照射，電離輻射，或一些化學(xué)致癌物質(zhì)的刺激下可能會(huì)發(fā)生癌變，形成皮膚癌。在美國(guó)，皮膚癌是發(fā)病率最高的三大癌癥類(lèi)型之一。預(yù)計(jì)每10萬(wàn)名男性中皮膚癌患者56例，每10萬(wàn)名女性中皮膚癌患者61例，男女患病比例為：1.5-2:1。皮膚癌稱(chēng)為皮膚惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的來(lái)源不同有不同的分類(lèi)和命名，比如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤等。皮膚鱗狀細(xì)胞癌，由表皮頂部的呈扁平狀的鱗狀細(xì)胞惡化形成。基底細(xì)胞癌，由位于鱗狀細(xì)胞下的呈圓形狀的基底細(xì)胞惡化形成。惡性黑色素瘤，是由存在于表皮下的黑素

4、細(xì)胞惡化形成。其中，皮膚鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌，也稱(chēng)為非黑素瘤皮膚癌，是皮膚癌中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。非黑素瘤皮膚癌患者平均年齡為60歲，40歲以下患者居多。非黑素瘤皮膚癌中皮膚鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的發(fā)病率為4:1。大多數(shù)的皮膚鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌患者接受治療后，病情可以得到控制。而惡性黑色素瘤確難以治愈，患者由皮膚癌造成的死亡中75%是由于惡性黑色素瘤所致，因?yàn)閻盒院谏亓黾?xì)胞具有極容易向附近的組織和器官轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的能力。如果患者在黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到真皮層之前進(jìn)行及時(shí)的檢測(cè)和有效的治療，就能極大提高患者治愈率。因此，黑色素瘤細(xì)胞的早期檢測(cè)和診斷有助于提高患者的存活

5、率。皮膚癌的發(fā)生與長(zhǎng)期的日光暴曬，紫外線(xiàn)照射，熱輻射，長(zhǎng)期性接觸焦油、石油、砷、瀝青等致癌性化學(xué)物質(zhì)等因素有關(guān)。紫外線(xiàn)照射被認(rèn)為是最有可能誘發(fā)皮膚癌的原因之一，雖然人們的防護(hù)意識(shí)逐漸提高，并采取了一些有效的防曬措施，但是皮膚癌的發(fā)病率確逐年增高。其中，人體眼瞼部位基底細(xì)胞癌發(fā)病率占非黑素瘤皮膚癌發(fā)病率的很大一部分比例，據(jù)報(bào)道，英國(guó)2000年至2010年，僅眼瞼部位基底細(xì)胞癌患者新增33610例。而人體眼瞼部位中，上眼瞼和下眼瞼中點(diǎn)的內(nèi)側(cè)角膜又是是眼瞼部位基底細(xì)胞癌發(fā)病最常見(jiàn)部位。推測(cè)，可能是由于眼瞼部位中上眼瞼和下眼瞼中點(diǎn)的內(nèi)側(cè)角膜，是人體皮膚中最薄的一層外表皮，

6、它在長(zhǎng)期受到外界太陽(yáng)光中紫外線(xiàn)的輻射下，更容易損傷，更容易惡化形成皮膚癌。據(jù)研究報(bào)道，過(guò)度暴露于紫外線(xiàn)（UV）輻射是皮膚癌致癌的危險(xiǎn)因素之一，I重慶大學(xué)博士學(xué)位論文但是對(duì)于UV誘導(dǎo)的皮膚癌發(fā)病機(jī)制還并不清楚，這也是目前生物學(xué)和臨床研究中的一個(gè)熱門(mén)課題。自然界中，主要紫外線(xiàn)光源是太陽(yáng)，由原子外層電子激發(fā)產(chǎn)生。紫外線(xiàn)指的是太陽(yáng)光中波長(zhǎng)10-400納米(nm)的光線(xiàn)。根據(jù)波長(zhǎng)的不同，可分為長(zhǎng)波紫外線(xiàn)(UVA，波長(zhǎng)為320-400nm)、中波紫外線(xiàn)(UVB，波長(zhǎng)為290-320nm)和短波紫外線(xiàn)(UVC，波長(zhǎng)為100-290nm)。紫外線(xiàn)經(jīng)過(guò)臭氧層的吸收，到達(dá)地球后在太陽(yáng)

7、光譜中僅占5%。UVC基本全被臭氧層阻隔，到達(dá)地面的主要有UVA和UVB組成。UVB只占到達(dá)地球表面紫外線(xiàn)的4%-5%，雖然它的含量很少，但是UVB致癌性最強(qiáng)，對(duì)皮膚的灼傷能力最大，曬紅及曬傷作用為UVA的1000倍。紫外線(xiàn)輻射是誘導(dǎo)皮膚癌的重要原因，紫外線(xiàn)輻射可誘導(dǎo)DNA損傷，當(dāng)機(jī)體受到外界紫外輻射時(shí)，細(xì)胞DNA吸收紫外波長(zhǎng)的能量，體內(nèi)磷酸二醋鍵或脫氧核糖與堿基的共價(jià)鍵發(fā)生斷裂，從而造成堿基脫落或DNA鏈斷裂，引發(fā)DNA損傷，而DNA損傷會(huì)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，細(xì)胞出現(xiàn)周期停滯現(xiàn)象，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制。紫外線(xiàn)輻射除了誘導(dǎo)DNA損傷外，還能激活原癌基因，導(dǎo)致腫瘤抑

8、癌基因的失