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《低劑量雷帕霉素對糖尿病腎病大鼠足細胞nephrin及podocin表達的影響》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學術(shù)論文-天天文庫。
1、前言多數(shù)腎臟疾病表現(xiàn)為腎功能衰竭或蛋白尿。蛋白尿是嚴重腎臟損害的標志，常常預(yù)示著不良的預(yù)后。目前，蛋白尿被認為是糖尿病及非糖尿病腎臟病變一種重要的風險因素。糖尿病腎病是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，是以早期發(fā)生蛋白尿，隨后逐漸出現(xiàn)腎小球濾過率下降，并伴有腎小球硬化為特征。早期研究就發(fā)現(xiàn)系膜增生和腎小球基底膜增厚是糖尿病腎病的主要病理表現(xiàn)，系膜增生與蛋白尿及腎功能惡化相關(guān)，但并不能解釋蛋白尿的發(fā)生。不同形式的腎小球腎炎或腎病中都發(fā)現(xiàn)腎小球濾過屏障功能異常，從而導致大量血漿蛋白漏出及足細胞足突融合。因此由腎小球內(nèi)皮細胞、腎小球基底膜、足細胞構(gòu)
2、成的腎小球濾過屏障功能障礙可導致蛋白尿的發(fā)生。然而目前對于糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)病機制尚未完全闡明。大量有關(guān)腎小球選擇滲透性損傷機制的研究表明腎小球基底膜中帶有負電荷，其結(jié)構(gòu)改變引起其通透性增加，電荷屏障功能障礙，導致白蛋白濾過增加而出現(xiàn)蛋白尿。近來對于不同裂孔隔膜相關(guān)蛋白的研究發(fā)現(xiàn)腎小球足細胞足突之間形成僅允許小分子物質(zhì)通過的裂孔，及其覆蓋的裂孔隔膜對于維持腎小球機械屏障功能發(fā)揮重要的作用。越來越多的證據(jù)表明足細胞結(jié)構(gòu)及功能異常與腎小球濾過屏障選擇滲透性的改變有關(guān)，而蛋白尿的產(chǎn)生與腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)和功能損傷密切相關(guān)。隨著對足細胞研究的深
3、入，也逐漸認識到足細胞在糖尿病腎病發(fā)病中的重要作用。足細胞即腎小球臟層上皮細胞，是一類具有獨特結(jié)構(gòu)及功能的細胞。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，足細胞可分成三個部分：胞體、初級突起和次級突起。趾狀的次級突起又稱足突，從胞體伸出的足突通過——α3β1整合素和肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖粘附于腎小球基底膜（GBM）（1）。相鄰足細胞的足突之間相互交錯形成直徑為30-40nm的裂孔，孔上覆蓋一層厚4-6nm的裂孔隔膜（slitdiaphragm，簡稱SD），水和小分子物質(zhì)可以自由通過裂孔隔膜,但大分子的血漿蛋白不能通過。足細胞附著在腎小球基底膜最外層，故足細胞與足
4、突之間的裂孔隔膜共同構(gòu)成腎小球濾過屏障的最外側(cè)結(jié)構(gòu)，它們也就成為阻止蛋白通過的最終屏障。因此，當足細胞受損時，足突的正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，濾過膜完整性受到破壞，導致蛋白尿發(fā)生。7近年來的研究對裂孔膜（SD）的分子結(jié)構(gòu)有了更多認識，包括nephrin,CD2AP,FAT,ZO-1,P-cadherin,podocin及Neph1-3等多種蛋白質(zhì)分子組成SD復(fù)合物，其中一些蛋白質(zhì)分子在維持SD復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能完整性方面發(fā)揮重要的作用。NPHS1的蛋白產(chǎn)物nephrin，是一種分子量為180-kDa的跨膜信號蛋白，僅在腎小球足細胞中表達，并定位于足
5、細胞的裂孔隔膜區(qū)域，在兩相鄰足突之間形成鋅指狀濾過結(jié)構(gòu)（2）。nephrin，與podocin相互作用，通過CD2相關(guān)蛋白（CD2AP）結(jié)合在細胞骨架上。編碼nephrin的基因NPHS1突變導致了人常染色體隱性遺傳的芬蘭型先天性腎病綜合征(cNs)（3,4）。NPHS1基因突變的患者出現(xiàn)大量蛋白尿，PutaalaH（5）等研究發(fā)現(xiàn)，NPHS1失活的大鼠出現(xiàn)蛋白尿及部分足突消失；同樣，OrikasaM及TophamPS（6,7）等研究也發(fā)現(xiàn)對大鼠注射抗nephrin抗體也可導致蛋白尿的發(fā)生。nephrin與蛋白尿的產(chǎn)生密切相關(guān)，可推測ne
6、phrin對于維持腎小球濾過屏障的功能起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)nephrin錨定在SD細胞質(zhì)中富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)區(qū)域，即脂筏區(qū)。注射抗足細胞神經(jīng)節(jié)苷酯抗體可導致足突消失、酪氨酸磷酸化以及nephrin重新定位于裂孔的頂極（8）。WernersonA及DoublierS（9,10.）等對于足細胞超微結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，nephrin的重新分布被認為與繼發(fā)性腎病綜合征有關(guān)。有研究證實糖尿病腎病中由于高血糖、糖化血紅蛋白及血管緊張素II增多使nephrin表達下調(diào)（11），而循環(huán)中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等對于維持nephrin的表達發(fā)揮
7、重要作用（12,13）。因此，目前許多不同研究發(fā)現(xiàn)在實驗性腎小球損傷及出現(xiàn)蛋白尿的腎臟疾病中nephrin的表達減少，表明nephrin可能與腎病出現(xiàn)蛋白尿的發(fā)病機制有關(guān)。NPHS2突變是一些人發(fā)生常染色體隱性遺傳、伴激素抵抗的腎病綜合征的遺傳因素（14）。podocin是NPHS2編碼的蛋白產(chǎn)物，是另外一種腎小球足細胞特有的跨膜蛋白，它屬于stomatin蛋白家族，定位于足細胞足突裂孔隔膜插入足突膜的部位（15,16）。podocin與CD2AP蛋白交聯(lián)將nephrin錨定SD上，使nephrin聚集在SD脂筏微結(jié)構(gòu)區(qū)，這對nephri
8、n的信號傳導是必須的（17）。podocin并通過其C末端與nephrin、CD2AP的胞內(nèi)段相互作用，促進nephrin誘導的信號轉(zhuǎn)導。因此，它在足細胞特殊結(jié)構(gòu)的形成和SD結(jié)構(gòu)組成與功能調(diào)節(jié)
