端粒、端粒酶與泌尿系腫瘤

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1、端粒、端粒酶與泌尿系腫瘤關(guān)鍵詞：端粒酶端粒泌尿系腫瘤端粒是位于染色體末端具有特殊功能的DNA帽，它雖然不帶基因，但是在穩(wěn)定染色體及防止染色體在復(fù)制時(shí)縮短等方面具有重要作用。端粒酶是催化合成并維持端粒一定序列的一種核糖核蛋白［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)人類惡性腫瘤的端粒行為異常、端粒酶活性表達(dá)不同于正常的體細(xì)胞，在大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中有端粒酶的活性，同時(shí)伴隨著端粒長度的穩(wěn)定。對于端粒和端粒酶的研究已成為腫瘤及生命科學(xué)方面研究的又一熱點(diǎn)。一、端粒與端粒酶端粒是真核生物染色體末端一種特殊的異化結(jié)構(gòu)，由一簡單重復(fù)的富含G的DNA序列及其相關(guān)蛋白組成，不同物種的DNA序列并不一致，人

2、和各種脊椎動物的DNA序列都為5′-TTAGG-3′[1]。近來研究表明，端粒跟細(xì)胞的壽命控制有著密切聯(lián)系，人體細(xì)胞在體外培養(yǎng)過程中只能經(jīng)歷有限的有絲分裂次數(shù)，分裂過程中染色體末端的逐漸丟失會導(dǎo)致細(xì)胞最終退出周期。由于撃┒爍粗莆侍鈹?shù)拇嬖冢肆ｉL度會隨著有絲分裂的進(jìn)行逐漸縮短，當(dāng)端粒縮短到一定程度，即不能維護(hù)染色體的穩(wěn)定時(shí)，細(xì)胞最終衰亡［2］。端粒長度的維持需要端粒酶的激活。端粒酶是一種核糖核蛋白體復(fù)合體，它有別于一般的DNA聚合酶，是一種專一的逆轉(zhuǎn)錄酶，能以自身RNA組分為模板從頭合成端粒，以彌補(bǔ)細(xì)胞分裂時(shí)染色體末端的縮短，解決撃┒爍粗莆侍鈹。利用PCR為基礎(chǔ)的TR

3、AP(telomericrepeatamplificationprotocol)法［3］，人們已經(jīng)檢測了幾百個腫瘤標(biāo)本及一些正常人體組織，發(fā)現(xiàn)絕大部分腫瘤細(xì)胞都呈端粒酶陽性，而在正常人體組織中卻無表達(dá)(在人生殖細(xì)胞、一些淋巴細(xì)胞和造血干細(xì)胞中除外)，提示端粒酶可能是一個廣泛的腫瘤標(biāo)志，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。目前認(rèn)為：在胚胎系細(xì)胞中，隨著DNA的不斷復(fù)制染色體末端得以保持，端粒長度也未縮短，可能是端粒酶作用的結(jié)果；體細(xì)胞端粒酶缺乏(或失活)，隨多次分裂端粒逐漸縮短；惡性腫瘤中端粒酶可能重新獲得活性，從而避免丟失與染色體不穩(wěn)定；良性腫瘤中端粒酶檢測陰性［4］。

4、二、端粒、端粒酶與泌尿系腫瘤的相關(guān)性研究1.端粒酶活性在泌尿系腫瘤的表達(dá)：人們雖對端粒和端粒酶早就有所認(rèn)識，但直到1994年Counter等［5］在卵巢癌的腹水轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)端粒酶活性，才開始真正意識到端粒酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要性。目前，泌尿系腫瘤的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生與端粒酶的異常激活和端粒序列變化有密切關(guān)系。Hirano等[7]檢測了28例腎上腺腫瘤和13例腫瘤臨近正常組織的端粒酶活性，認(rèn)為端粒酶陽性可以作為鑒別腎上腺良、惡性腫瘤的依據(jù)。在腎癌研究方面，有人通過對染色體末端限制性片段TRFs(terminalrstrictionfragments)的分析，

5、發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌的端粒長度平均縮短了0.4～2.5kb[7]。Kyo等[8]共檢測了22例尿路上皮癌(膀胱癌13例、輸尿管癌8例、腎盂癌1例)，全部有端粒酶活性。Kamata等[9]檢測了21例膀胱癌，發(fā)現(xiàn)癌組織的端粒平均長度為6.6kb，而癌周正常組織為11.5kb。其中淺表性膀胱癌為8.9kb，浸潤性膀胱癌為3.4kb，差異均有顯著性。Sommerfeld等［10］用PCR技術(shù)檢測25例前列腺癌組織、4例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及癌周正常組織、增生組織和10例BPH組織的端粒酶活性。結(jié)果21例(84%)癌組織、4例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的端粒酶呈強(qiáng)陽性，而癌周增生組織只有3例(12%)呈弱

6、陽性，癌周正常組織及BPH組織均未檢測到端粒酶活性。Lin等［11］用TRAP法也檢測到端粒酶活性在前列腺癌中有90%的表達(dá)率(28/31)。為了檢測膀胱癌組織的端粒酶活性并了解膀胱癌患者膀胱脫落細(xì)胞中是否存在端粒酶活性，Kinoshita等［12］用TRAP法檢測了45例膀胱癌患者中的42例癌組織標(biāo)本、42例尿液標(biāo)本、43例膀胱沖洗標(biāo)本及12例正常人的膀胱沖洗標(biāo)本，并對尿液和沖洗標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞病理學(xué)檢查。結(jié)果有41例(98%)癌組織、23例尿液標(biāo)本(55%)、36例沖洗標(biāo)本(84%)檢測到端粒酶活性。45例患者脫落細(xì)胞總的端粒酶活性檢出率為89%(40/45)，其中G

7、175%，G296%。12例正常人沖洗標(biāo)本未檢測到端粒酶活性。而細(xì)胞病理學(xué)檢查陽性率只有42%(19/45)，其中G18%，G246%。作者認(rèn)為膀胱癌患者脫落細(xì)胞中不僅可以檢測到端粒酶活性，而且其在診斷敏感性和判斷預(yù)后的價(jià)值方面明顯優(yōu)于細(xì)胞病理學(xué)檢查。Lee等［13］也發(fā)現(xiàn)膀胱癌沖洗標(biāo)本與膀胱癌組織有相同的端粒酶陽性率，而且對那些易被常規(guī)脫落細(xì)胞學(xué)檢查漏診的低級別膀胱癌，端粒酶陽性是一項(xiàng)可靠的指標(biāo)。Takahashi等［14］進(jìn)行了22例前列腺癌穿刺活檢標(biāo)本的端粒酶檢測，總陽性率為82%(18/22)。其中C～D期陽性率為92%，B期為70%；中低分