血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則

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1、關(guān)于印發(fā)《血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則》的通知國藥監(jiān)注[2002]160號2002年05月09日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：???為防止肝炎、艾滋病等血源性傳播疾病隨血液制品的應(yīng)用而傳播，保證臨床使用安全，我局組織有關(guān)單位和專家制定了《血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予印發(fā)，請遵照執(zhí)行并轉(zhuǎn)發(fā)至轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。????????????????????????????????????????????????????????國家藥品監(jiān)督管理局??????????????????????????????????????????

2、??????????????二○○二年五月九日???????????????????血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則???目前已知經(jīng)血液制品傳染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和細(xì)小病毒B19。尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)血液制品傳染CJD。但有少數(shù)研究報告發(fā)現(xiàn)有實驗性傳染現(xiàn)象，因此要密切關(guān)注CJD，特別是vCJD的發(fā)展動向。???為了提高血液制品安全性，生產(chǎn)工藝要具有一定的去除/滅活部分病毒能力，生產(chǎn)過程中應(yīng)有特定的去除/滅活病毒方法。本技術(shù)指導(dǎo)原則是對血液制品（指以人血漿為原料制備的制品）生產(chǎn)過程以及特定的去除/滅活病毒方法驗證的指導(dǎo)原則，

3、包括指示病毒和病毒去除/滅活方法的選擇、驗證方案的設(shè)計、結(jié)果判定以及附錄所列技術(shù)驗證申報的程序。???一、去除/滅活病毒方法的選擇???由于不同類血液制品潛在的污染病毒的可能性不同，為此選擇病毒去除/滅活方法的側(cè)重點也應(yīng)有所不同：???（一）凝血因子類制品???生產(chǎn)過程中應(yīng)有特定的能去除/滅活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一種或多種方法聯(lián)合去除/滅活病毒。???（二）免疫球蛋白類制品???對于免疫球蛋白類制品（包括靜脈注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特異性人免疫球蛋白）生產(chǎn)過程中應(yīng)有特定的滅活脂包膜病毒方法。但從進(jìn)一步提高這類制品安全性考慮，提倡生產(chǎn)過程中加入

4、特定的針對非脂包膜病毒的去除/滅活方法。???（三）白蛋白???采用低溫乙醇生產(chǎn)工藝和特定的去除/滅活病毒方法，如巴斯德消毒法等。???二、常用的去除/滅活病毒方法評價???（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）???1．人血白蛋白制品???幾十年臨床應(yīng)用結(jié)果表明，白蛋白的巴氏消毒法對HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒滅活條件已很完善，可不要求進(jìn)行病毒滅活驗證。但是必須對巴氏消毒法所用設(shè)施進(jìn)行驗證，使巴氏消毒各參數(shù)符合要求（包括制品內(nèi)溫度分布的均一性和滅活時間）。???2．其它血液制品（液體制劑）???由于制品的組成、穩(wěn)定劑（如：氨基酸、糖、枸櫞酸鹽等）及其濃度的不同，均會

5、對滅活病毒效果有一定的影響。因此在采用巴氏消毒滅活病毒方法時必須進(jìn)行病毒滅活效果驗證。???（二）干熱法（凍干制品）???80℃加熱72小時，可以滅活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但應(yīng)考慮制品的水分含量、制品組成（如：蛋白質(zhì)、糖、鹽和氨基酸）對病毒滅活效果的影響。應(yīng)確定允許的制品瓶間各參數(shù)的差異。病毒滅活用的干熱箱至少每半年驗證一次。驗證時干燥箱內(nèi)應(yīng)設(shè)多個測溫點（包括制品內(nèi)、箱內(nèi)最高和最低溫度點）。???（三）有機(jī)溶劑/去污劑（S/D）處理法???有機(jī)溶劑，如：磷酸三丁脂（TNBP）和非離子化的去污劑，如：TritonX-100或吐溫-80結(jié)合可以滅活脂包膜

6、病毒，但對非脂包膜病毒無效。常用的滅活條件是0.3%TNBP和1%吐溫-80，在24℃處理至少6小時；0.3%TNBP和1%TritonX-100，在24℃處理至少4小時。S/D處理前應(yīng)先用1μm濾器除去蛋白溶液中可能存在的顆粒（顆粒可能藏匿病毒從而影響病毒滅活效果）。加入S/D后應(yīng)確保是均一的混合物。在滅活病毒全過程中應(yīng)將溫度控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。如果在加入S/D后過濾，則須檢測過濾后S/D的濃度是否發(fā)生變化，如有變化應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。吐溫-80應(yīng)采用植物源性，并應(yīng)采用稱量法量取。???（四）膜過濾法???膜過濾技術(shù)只有在濾膜的孔徑比病毒有效直徑小時才能有效除去病毒。

7、該方法不能單獨使用，應(yīng)與其它方法聯(lián)合使用。???驗證研究時應(yīng)考慮蛋白溶液的濃度、濾速、壓力和過濾量等重要參數(shù)。在過濾前及過濾后應(yīng)測試濾膜的完整性。???（五）低pH孵放法???研究表明，免疫球蛋白生產(chǎn)工藝中的低pH（如pH4）處理（有時加胃酶）能滅活幾種脂包膜病毒。滅活條件（如：pH值、孵放時間和溫度、胃酶含量、蛋白質(zhì)濃度、溶質(zhì)含量等因素）可能影響病毒滅活效果，驗證試驗應(yīng)該研究這些參數(shù)允許變化的幅度。???三、特定的去除/滅活病毒方法驗證???（一）指示病毒的選擇???首先，應(yīng)該選擇經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒（如：HIV），不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相