腫瘤治療新目標(biāo)——腫瘤干細(xì)胞

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1、腫瘤治療新目標(biāo)——腫瘤干細(xì)胞【摘要】腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的祖細(xì)胞，是腫瘤的真正種子，它們雖然僅占腫瘤細(xì)胞中極少的一部分，但具有自我更新能力和不定分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤和腫瘤不斷生長(zhǎng)的根源，是腫瘤發(fā)生、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等過程中的“起始細(xì)胞”或“動(dòng)力細(xì)胞”。傳統(tǒng)的化療藥物不能有效靶向作用腫瘤干細(xì)胞，開發(fā)針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向治療，能給腫瘤治療模式帶來(lái)全新的改變，有望徹底改善患者的預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞（stemcell）是一類具有自我更新能力和無(wú)限增殖分化潛能的原始細(xì)胞，這種細(xì)胞可分化為特定組織中一個(gè)或多個(gè)具有特定功能的細(xì)胞

2、。隨著對(duì)干細(xì)胞研究的深入，人們對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有了新的認(rèn)識(shí)。有研究者提出惡性腫瘤是一種干細(xì)胞疾病，腫瘤來(lái)源于干細(xì)胞。這種干細(xì)胞，即腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell,CSC）在腫瘤組織中存在，雖為數(shù)不多，僅占腫瘤細(xì)胞的萬(wàn)分之一至百分之一左右，但具有自我更新能力和不定分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤和腫瘤不斷生長(zhǎng)的根源，是腫瘤發(fā)生、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等過程中的“起始細(xì)胞”或“動(dòng)力細(xì)胞”。直接針對(duì)CSC的靶向治療，可望帶來(lái)腫瘤治療模式的全新改變，徹底改善患者的預(yù)后。1腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，所有腫瘤細(xì)胞均存在無(wú)限增殖的可能，每個(gè)發(fā)

3、生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞都具有再次形成腫瘤的能力。然而，1958年Heicstemcell，LSC）的概念。Lapidot等[4]將一個(gè)與正常造血干細(xì)胞具有相同CD34+CD38-表型的白血病細(xì)胞亞群移植給NOD/SCID小鼠，發(fā)現(xiàn)此亞群細(xì)胞表現(xiàn)出干細(xì)胞樣的自我更新和增殖能力，于是將此亞群細(xì)胞定義為SL-IC（SCIDleukemia-initiatingcell）。1997年，Bon等[5]用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了大多數(shù)白血病細(xì)胞不能持續(xù)增殖，只有少數(shù)LSC能形成白血病細(xì)胞集落；人類急性髓細(xì)胞性白血?。╝cutemyelocyticleukemia,

4、AML）干細(xì)胞約占全部AML細(xì)胞的0.2%~1%，表達(dá)CD34+CD38-；這一細(xì)胞亞群具有連續(xù)增殖和的能力，而且也只有這個(gè)細(xì)胞亞群細(xì)胞才能在NOD/SCID小鼠中移植成功。至此，LSC的存在被人們所公認(rèn)。1.2實(shí)體瘤干細(xì)胞早在20世紀(jì)70年代，就有許多研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，大部分腫瘤細(xì)胞不能形成克隆，而只有一小部分細(xì)胞具有克隆形成能力。Hamburger等[12]發(fā)現(xiàn)，在人肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，僅有0.1%的細(xì)胞可形成克隆，這與LSC特性相似。但由于當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)技術(shù)有限，未能對(duì)其進(jìn)行分離純化。

5、2002年，Clarker等[6]將人乳腺癌組織制成單細(xì)胞懸液，用流式細(xì)胞儀篩選出表達(dá)CD44、乳腺/卵巢癌特異性標(biāo)志（B38.1）和上皮細(xì)胞特異性抗原（ESA）細(xì)胞，然后將其接種至NOD/SCID小鼠，結(jié)果成功長(zhǎng)出腫瘤。繼而Al-Hajj等[7]將表型為ESA+CD44+CD24-/loorstemcells,BTSC）的存在。2004年Houghton等[10]在小鼠胃的炎癥組織中發(fā)現(xiàn)有骨髓干細(xì)胞的遷移，這些骨髓干細(xì)胞經(jīng)突變形成胃腫瘤。2006年O’brien等[11]分離出表達(dá)CD133+的人結(jié)腸癌干細(xì)胞（coloncance

6、r-initiatingcell,CC-IC），通過NOD/SCID小鼠腎被囊接種證實(shí)了CC-IC具有自我更新和分化重建成結(jié)腸癌異質(zhì)性細(xì)胞群體的能力。Kim等[13]從支氣管肺泡導(dǎo)管連接處分離出一群細(xì)胞表面標(biāo)志為Sca-1+CD45-Pecam-CD34+的細(xì)胞，并將其命名為支氣管肺泡干細(xì)胞(bronchoalveolarstemcells,BASCs)。BASCs在正常情況下處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)體內(nèi)支氣管和肺泡損傷時(shí)發(fā)生增殖，并且有明顯的自我更新特性和能夠分化成其它類型的肺上皮細(xì)胞。在K-ras基因突變活化的終末支氣管和肺泡上皮的不典

7、型增生或腺瘤中,可以觀察到BASCs數(shù)量明顯增加，提示BASCs可能是肺腺癌的起源細(xì)胞。Collins等[14]從人前列腺癌組織中分離出表型為CD44+/α2β1hi/CD133+的前列腺癌干細(xì)胞,這些細(xì)胞在前列腺腫瘤組織中約占0.1%。能夠分化成多種細(xì)胞類型，表達(dá)雄激素受體和前列腺酸性磷酸酶，有高度的增殖潛能。最近國(guó)內(nèi)南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所姚開泰教授研究組用免疫磁珠法分選出鼻咽癌細(xì)胞株中的ABCG2+細(xì)胞亞群和ABCG2-細(xì)胞亞群，ABCG2+細(xì)胞亞群能在裸鼠體內(nèi)成瘤，而ABCG2-細(xì)胞亞群則未見成瘤。說明鼻咽癌ABCG2+細(xì)胞亞

8、群可能是鼻咽癌干細(xì)胞。迄今為止已報(bào)道發(fā)現(xiàn)有CSC（包括干細(xì)胞樣細(xì)胞、腫瘤起始細(xì)胞等）存在的腫瘤有：各種類型的慢性和急性髓系白血病、一些急性淋巴細(xì)胞白血病、乳腺癌、腦腫瘤、室管膜瘤、皮膚癌、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[15]、胰腺癌、肝母