腫瘤治療新目標(biāo)-腫瘤干細(xì)胞

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1、腫瘤治療新目標(biāo)——腫瘤干細(xì)胞【摘要】腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的祖細(xì)胞，是腫瘤的真正種子，它們雖然僅占腫瘤細(xì)胞中極少的一部分，但具有自我更新能力和不定分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤和腫瘤不斷生長(zhǎng)的根源，是腫瘤發(fā)生、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等過(guò)程中的“起始細(xì)胞”或“動(dòng)力細(xì)胞”。傳統(tǒng)的化療藥物不能有效靶向作用腫瘤干細(xì)胞，開發(fā)針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向治療，能給腫瘤治療模式帶來(lái)全新的改變，有望徹底改善患者的預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞（stemcell）是一類具有自我更新能力和無(wú)限增殖分化潛能的原始細(xì)胞，這種細(xì)胞可分化為特定組織

2、中一個(gè)或多個(gè)具有特定功能的細(xì)胞。隨著對(duì)干細(xì)胞研究的深入，人們對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有了新的認(rèn)識(shí)。有研究者提出惡性腫瘤是一種干細(xì)胞疾病，腫瘤來(lái)源于干細(xì)胞。這種干細(xì)胞，即腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell,CSC）在腫瘤組織中存在，雖為數(shù)不多，僅占腫瘤細(xì)胞的萬(wàn)分之一至百分之一左右，但具有自我更新能力和不定分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤和腫瘤不斷生長(zhǎng)的根源，是腫瘤發(fā)生、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等過(guò)程中的“起始細(xì)胞”或“動(dòng)力細(xì)胞”。直接針對(duì)CSC的靶向治療，可望帶來(lái)腫瘤治療模式的全新改變，徹底改善患者的預(yù)后。1腫瘤干細(xì)胞

3、的發(fā)現(xiàn)12傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，所有腫瘤細(xì)胞均存在無(wú)限增殖的可能，每個(gè)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞都具有再次形成腫瘤的能力。然而，1958年Hewitt[1]把小鼠白血病細(xì)胞移植到同品系的小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)僅有1%～4%的移植細(xì)胞能夠形成脾臟內(nèi)克隆。隨后陸續(xù)有實(shí)驗(yàn)報(bào)道在白血病[2~5]、乳腺癌[6,7]、腦腫瘤[8,9]、胃腸腫瘤[10,11]等多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)具有干細(xì)胞特性的一小部分腫瘤細(xì)胞，而且只有這些腫瘤細(xì)胞（而不是全部腫瘤細(xì)胞）具有致瘤性。于是，學(xué)者們提出了腫瘤來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞（CSC）的學(xué)說(shuō)。CSC學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤組織

4、中都存在有CSC，這些CSC是腫瘤細(xì)胞的祖細(xì)胞，是腫瘤的真正種子，它們雖然僅占腫瘤細(xì)胞中極少的一部分，但在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。1.1血液腫瘤干細(xì)胞早在20世紀(jì)60年代，Bruce等[2]就發(fā)現(xiàn)鼠白血病細(xì)胞的一小部分亞群和正常造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞一樣，在體內(nèi)外均能形成克隆。隨后Park等[3]發(fā)現(xiàn)從大鼠腹水中獲取的白血病細(xì)胞中僅有1‰～1%能在體外形成克隆細(xì)胞株；而且白血病細(xì)胞被輸注入體內(nèi)，也僅有1%～4%的細(xì)胞能形成脾克隆，這說(shuō)明只有少數(shù)白血病細(xì)胞能在體內(nèi)、外增生。Park據(jù)此推

5、測(cè)可以形成克隆的白血病細(xì)胞是白血病干細(xì)胞，并由此提出了白血病干細(xì)胞（leukemicstem12cell，LSC）的概念。Lapidot等[4]將一個(gè)與正常造血干細(xì)胞具有相同CD34+CD38-表型的白血病細(xì)胞亞群移植給NOD/SCID小鼠，發(fā)現(xiàn)此亞群細(xì)胞表現(xiàn)出干細(xì)胞樣的自我更新和增殖能力，于是將此亞群細(xì)胞定義為SL-IC（SCIDleukemia-initiatingcell）。1997年，Bonnet等[5]用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了大多數(shù)白血病細(xì)胞不能持續(xù)增殖，只有少數(shù)LSC能形成白血病細(xì)胞集落；人類急性髓細(xì)胞

6、性白血?。╝cutemyelocyticleukemia,AML）干細(xì)胞約占全部AML細(xì)胞的0.2%~1%，表達(dá)CD34+CD38-；這一細(xì)胞亞群具有連續(xù)增殖和的能力，而且也只有這個(gè)細(xì)胞亞群細(xì)胞才能在NOD/SCID小鼠中移植成功。至此，LSC的存在被人們所公認(rèn)。1.2實(shí)體瘤干細(xì)胞早在20世紀(jì)70年代，就有許多研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，大部分腫瘤細(xì)胞不能形成克隆，而只有一小部分細(xì)胞具有克隆形成能力。Hamburger等[12]發(fā)現(xiàn)，在人肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，僅有0.

7、1%的細(xì)胞可形成克隆，這與LSC特性相似。但由于當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)技術(shù)有限，未能對(duì)其進(jìn)行分離純化。2002年，Clarker等[6]將人乳腺癌組織制成單細(xì)胞懸液，用流式細(xì)胞儀篩選出表達(dá)CD44、乳腺/卵巢癌特異性標(biāo)志（B38.1）和上皮細(xì)胞特異性抗原（ESA）細(xì)胞，然后將其接種至NOD/SCID小鼠，結(jié)果成功長(zhǎng)出腫瘤。繼而Al-Hajj等[7]將表型為ESA+CD44+CD24-/low12Lin-的人乳腺癌組織的細(xì)胞接種到NOD/SCID小鼠的乳腺脂肪組織中，僅接種100個(gè)細(xì)胞即可成瘤。而且經(jīng)小鼠體內(nèi)傳代，其自

8、我更新和成瘤能力不變，每代均可重新形成含干細(xì)胞和非干細(xì)胞表型的異質(zhì)性細(xì)胞群體。此研究表明乳腺癌細(xì)胞是功能上不均一的成分，僅有乳腺癌干細(xì)胞（breastcancerinitatingcells,BrCa-IC）能在移植后重建乳腺癌細(xì)胞模型。2003年Singh等[8]從多種腦腫瘤中分離出腫瘤源性細(xì)胞（包括星型細(xì)胞瘤、惡性成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）。這些細(xì)胞具有神經(jīng)干細(xì)胞分子標(biāo)志CD133和巢蛋白（nestin），在體外培養(yǎng)可分化形成細(xì)胞