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1、口服降糖藥物 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院 （孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）傅祖植環(huán)境因素?cái)z食過多缺乏活動(dòng)吸煙引起引起糖尿病的藥物肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知環(huán)境因素妊娠內(nèi)分泌疾病引起糖尿病的藥物宮內(nèi)營養(yǎng)不良胰島素抵抗(肌肉和肝臟)B--細(xì)胞功能缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量減退2-DMB--細(xì)胞功能減退淀粉樣沉淀宮內(nèi)營養(yǎng)不良2型糖尿病病因脂質(zhì)的毒性作用脂質(zhì)的毒性作用胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗 在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的作用Cumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwh
2、ohadmeasurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.PratleyRE&WeyerC.Diabetologia200144:929-945胰島素抵抗和胰島?-細(xì)胞功能在2型糖尿病中的作用?20?100102030AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相對?細(xì)胞功能血漿葡萄糖胰島素抵抗胰島素分泌126mg/dL空腹餐后UKPDS研究中?細(xì)胞功
3、能的漸進(jìn)惡化020406080100?10?9?8?7?6?5?4?3?2?10123456年限?-細(xì)胞的功能(%?)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.2型糖尿病治療目的改善β細(xì)胞功能，延緩其衰退改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率減輕胰島素抵抗提高生活質(zhì)量血糖控制目標(biāo)（亞太地區(qū)2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.5
4、6.5–7.5>7.5理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3睡前：<6.76.1–8.3<6.1或>10.0<6.0<7.0>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正?！∧繕?biāo)調(diào)整治療方案老年人治療目標(biāo)(亞太2002年)控制高血糖，避免低血糖空腹血糖<7.8mM餐后2小時(shí)血糖<11.1mM促胰島素分泌：磺脲類、非磺脲類雙胍類：二甲雙胍延緩葡萄糖吸收：α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑：噻唑烷二酮衍生物口服降糖藥物作用機(jī)理分類各類口服降糖藥的作用部位磺脲類↑列奈類↑胰腺胰島素分泌受損葡萄糖吸收↓葡萄糖苷
5、酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑↓二甲雙胍↓胰島素增敏劑研發(fā)中的新降糖藥GLP-1類似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制劑PPAR雙靶點(diǎn)(?、?)制劑研發(fā)中的口服降糖藥的作用部位PPARα/γagonist各種口服降糖藥效果比較藥物HbA1c空腹血糖（%）（mmol/L）磺脲類、列奈類?1.5~2.0?3.3-3.9雙胍類?1.5~2.0?3.3-3.9糖苷酶抑制劑?0.7~1.0?1.1-1.67胰島素增敏劑?1.0~1.2?1.9-2.2磺脲類藥物作用機(jī)制：磺脲類藥物與磺脲類受體結(jié)合，關(guān)閉胰島
6、β細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道，促進(jìn)胰島素的分泌。KATP通道開放空腹--低葡萄糖水平依賴電壓的Ca2+通道關(guān)閉[ADP][ATP]-70mVK+無胰島素釋放胰島素分泌的調(diào)節(jié)KATP通道關(guān)閉Ca2+[ATP]電壓依賴的Ca2+通道開放代謝餐后--高葡萄糖水平胰島素分泌的調(diào)節(jié)-[ADP]40mV胰島素釋放磺脲類藥物誘導(dǎo)胰島素分泌電壓依賴的Ca2+通道開放Ca2+胰島素釋放胰腺b細(xì)胞膜去極化k+Kir6.2SUR1磺脲類降糖藥阻斷KATP通道SU磺脲類降糖藥直接 阻斷KATP通道ATP敏感性鉀離子通道的結(jié)構(gòu)SURx和Kir6.x按4:4構(gòu)成四
7、聚體的功能單位（SURx/Kir6.x）×4磺脲類受體通道亞單位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO--NH3+ATP敏感性鉀通道的分類和構(gòu)成SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌KATP通道的生理作用存在部位胰島?細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.潛在心律失常3.缺血預(yù)適應(yīng)血管擴(kuò)張F(tuán)romGrossGJ,FryerRM.Cir
8、cRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes
