口服糖尿病降糖藥物機制及選擇

《口服糖尿病降糖藥物機制及選擇》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。

1、口服糖尿病降糖藥物機制及選擇由于對糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏針對病因的治療措施，目前強調(diào)早期治療、長期治療、綜合治療、和治療措施個體化的原則。治療目的不僅是糾正糖代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，維持良好的健康和勞動（學習）能力，保障兒童生長發(fā)育，延長壽命，降低病死率，還應(yīng)把提高病人生活質(zhì)量作為重要的指標。循證醫(yī)學研究結(jié)果表明，應(yīng)用強化治療使血糖接近正常，可減少微血管病變（糖尿病特異性的并發(fā)癥）的發(fā)生。大血管的病變與血糖升高也有關(guān)，但還有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略應(yīng)全面治療心血管危險因素，強調(diào)早

2、期干預，并糾正脂代謝紊亂，嚴格控制血壓，抗血小板治療，處理肥胖及戒煙?？诜堤撬幹饕糜谥委?型糖尿?。═2D）。T2D的主要發(fā)病機制是胰島素抵抗和胰島β細胞分泌胰島素的功能異常，疾病早期表現(xiàn)為餐后血糖升高，進一步發(fā)展，出現(xiàn)內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。隨著對T2D發(fā)病機制研究的不斷深入，針對胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，近年來陸續(xù)出現(xiàn)一些新的口服制劑?，F(xiàn)有的口服糖尿病降糖藥物可分為四大類：一、促進胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。二、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。三、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖

3、苷酶抑制劑。四、增強胰島素作用的藥物：TZD。常用口服降糖藥物的作用機制和臨床特點見表一。一、促進胰島素分泌的藥物：包括磺脲類藥物和格列奈類藥物。（一）磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）是最常用的降糖藥，由磺?；洼o基構(gòu)成，磺酰基決定降糖作用，輔基決定降糖的效能。上世紀50年代出現(xiàn)第一代的SU，60年代發(fā)明了以格列本脲為代表的第二代。SU降糖作用確切，副作用較少，單獨用藥可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)，降低糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特點和用法見表二。1．降血糖的作

4、用機制SU降糖的主要機制是刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有爭議。SU促進胰島素分泌的作用位點是胰島β細胞膜的ATP敏感的鉀離子通道（KATP）。KATP由磺脲類藥物受體（SUR）和內(nèi)向整流型鉀離子通道（Kir）6.2組成（內(nèi)向整流型鉀離子通道指存在Mg+和多胺（精胺）時，產(chǎn)生內(nèi)向性鉀離子電流，但在正常細胞的膜電壓范圍內(nèi)，Kir只產(chǎn)生外向性的鉀離子電流，6.2代表Kir基因家族中第6個亞型的第2成員）。kir6.2是跨膜的離子通道，是KATP的功能單位?；请孱愃幬锸荏w（SUR）屬于ATP結(jié)合盒(ABC)(

5、ATP-bindingcassette)或轉(zhuǎn)運ATP酶(TrafficAdenosineTriphosphatase，ATPase)超家族的成員，具有兩個核苷酸的結(jié)合折迭區(qū)(NucleotideBindingFolds，NBFs)。SUR感受細胞內(nèi)ATP濃度的變化，是KATP的調(diào)節(jié)單位。細胞內(nèi)ATP濃度升高時，KATP關(guān)閉，ATP濃度降低時，KATP開放。目前發(fā)現(xiàn)SUR有SUR1、SUR2兩個亞型，按羧基端最后48個氨基酸的不同再將SUR2分為SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1構(gòu)成四聚體的功能單位，即（SURx/

6、Kir6.2）×4。胰島β細胞膜的KATP類型是（SUR1/Kir6.2）×4。SU與SUR1結(jié)合后，導致Kir6.2關(guān)閉，減少鉀離子外流，使細胞膜去極化，隨后激活細胞膜上的電壓依賴性鈣通道，增加細胞膜外的鈣離子內(nèi)流，升高細胞內(nèi)的鈣離子濃度，激活細胞的胞吐作用，促進胰島素分泌。體內(nèi)研究未能確定SU本身是否具有增加胰島素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制內(nèi)源性葡萄糖生成和增強周圍組織對葡萄糖的利用，可能是繼發(fā)于促進內(nèi)源性胰島素分泌的結(jié)果，因為SU顯示這些作用時常常伴隨著內(nèi)源性胰島素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生長抑素抑制內(nèi)源

7、性胰島素分泌后，SU并沒有顯示出類似的作用。SU的這些作用也可能是繼發(fā)于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的結(jié)果。2．SU對胰腺外組織KATP的可能作用KATP廣泛存在于胰腺外組織，如心肌細胞、大腦、骨骼肌等，但種類不同。胰腺β細胞和大腦的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，構(gòu)成血管平滑肌的KATP則是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2對SU具有高度親和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）對SU的敏感性較低，如SUR2/Kir6.2達到

8、最大抑制效應(yīng)的一半所需格列本脲濃度（IC50）為350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP對ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/