仿制藥藥理毒理要求與問題 程魯榕

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1、程魯榕（僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）2011.1仿制藥藥理毒理要求與問題一、概述二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)仿制藥一、概述二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)仿制藥我國仿制藥研究水平-對被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新現(xiàn)狀張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價(jià)值評價(jià)（歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)）扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持優(yōu)選基礎(chǔ)上保證仿制藥可替代被仿制藥仿制藥研發(fā)與評價(jià)核心IMS公司:未來5年仿制

2、藥銷售額將以14%～17%速度遞增，比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%。2008年全球?qū)⒂心赇N售額約200億美元的藥品面臨專利過期。[1]中國商品網(wǎng).2008年全球藥品市場預(yù)測[EB/OL].http://ccn.mofcom.gov.cn/spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].機(jī)遇《藥品注冊管理辦法》第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體R型與S型在

3、體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間延長而改變R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。報(bào)道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異?！端幤纷怨芾磙k法》第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。關(guān)注安全性問題SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益暫停受理和

4、審批仿制藥申請《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。《關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。關(guān)注安全性問題SFDA關(guān)注

5、羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010）2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。申報(bào)資料審查化學(xué)藥品5、6類(1253)-184（15%）-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）-51（25.8%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理

6、毒理避免遺漏重要研究-退出審評程序-補(bǔ)充資料一、概述二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)仿制藥強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究目標(biāo)仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個(gè)性化注冊標(biāo)準(zhǔn)不同申報(bào)者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同仿制藥國內(nèi)國外仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已

7、在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；幾苑诸?非臨床試驗(yàn)資料要求國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品要求各申報(bào)資料基本完整-藥理試驗(yàn)-毒理試驗(yàn)化藥注冊分類3藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等

8、主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致