杭州發(fā)稿原料藥藥理毒理程魯榕

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1、程魯榕(僅代表個人觀點)化學藥品原料藥研發(fā)的藥理毒理技術(shù)要求與問題一、原料藥在新藥申報中的地位二、有關(guān)藥理毒理研究技術(shù)要求三、不同類別的要求與問題分析四、結(jié)語主要內(nèi)容重點一、原料藥在新藥申報中的地位二、有關(guān)藥理毒理研究技術(shù)要求三、不同類別的要求與問題分析四、結(jié)語主要內(nèi)容原料藥研究保證藥品質(zhì)量的先行研究關(guān)乎安全有效的后續(xù)研究所有申報后序工作的源頭立項成立XXX結(jié)構(gòu)/組分確證資料的支持力度質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的針對性？產(chǎn)品的質(zhì)量控制？后續(xù)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)保證？例原料藥研究地位結(jié)構(gòu)確證-未針對XXX的立體構(gòu)型進行確證-XXX多組分物質(zhì)結(jié)構(gòu)

2、和組分：通常使用的光譜分析方法難以準確說明，研究資料不充分-XXX為晶型3水合物，未提供粉末X-射線衍射、熱分析等檢測結(jié)果，不清楚結(jié)晶及結(jié)晶水情況例原料藥研究地位《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》2005多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對于新化學實體的藥物，應對其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進行研究；通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻報道存在多晶型的藥物應明確藥物

3、晶型的類型和純度。對于混晶藥物，應測試其晶型組成（種類、比例），并與文獻數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無相應藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時，應確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性?！痘瘜W藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》2005立體異構(gòu)混合物需進行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。對于已有實驗證據(jù)或文獻報道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動力學或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構(gòu)型和比例?！痘瘜W藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》20053

4、.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動力學性質(zhì)，因此，須進行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應檢查其異構(gòu)體。單一光學活性的藥物應檢查其光學異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查?！痘瘜W藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》2005原料藥手性藥物對映體有嚴重副作用時，應嚴格控制對映體純度……提供質(zhì)量研究及標準制訂的依據(jù)一類新藥光學異構(gòu)體藥物：1．提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗資料，以便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性的異構(gòu)體。2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生

5、成的光學異構(gòu)體，也應考慮提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗。制備工藝-起始原料：結(jié)構(gòu)復雜的中間體內(nèi)控標準項目不全-質(zhì)量控制？-關(guān)鍵中間體：質(zhì)控方法簡單生產(chǎn)工藝的可行性？例原料藥研究地位穩(wěn)定性研究問題-本品考察項目不全，缺乏澄明度、無菌保證、細菌內(nèi)毒素等檢查。現(xiàn)有資料不能全面評價穩(wěn)定性-本品為注射用原料藥，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，資料未提供聚合物的研究。-未進行本品光學異構(gòu)體的研究，無法評價產(chǎn)品的光學純度例原料藥研究地位一、原料藥在新藥申報中的地位二、有關(guān)藥理毒理研究技術(shù)要求三、不同類別的要求與問題分析四、結(jié)語主要

6、內(nèi)容法規(guī)要求指導原則原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究藥理毒理研究申報資料項目（化藥）16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。19、急性毒性試驗資料及文獻資料。20、長期毒性試驗資料及文獻資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23、致突變試驗資料及文獻資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。2

7、5、致癌試驗資料及文獻資料。26、依賴性試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。原料藥本身(或結(jié)合制劑)與原料藥相關(guān)的特殊研究-異構(gòu)體-晶型-有關(guān)物質(zhì)…原料藥研究重點原料藥研究原料藥“顯著變化”生物學或免疫學的效價指標改變-有效/安全性任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定-安全性性狀、物理性質(zhì)等（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度等）超出標準規(guī)定-有效/安全性pH值超出標準規(guī)定-有效/安全性藥理毒理研究總體原則研究用受試物原料藥和/或制劑盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間藥理毒理研究總體原則-

8、可使用原料藥進行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響-口服制劑（無特殊輔料）-無特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑藥理毒理研究總體原則須使用制劑進行研究的（同時考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收