樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的婦科腫瘤免疫治療研究進(jìn)展

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1、樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的婦科腫瘤免疫治療研究進(jìn)展王寧姜鳳良胡志芳姚佳(陜西省西安醫(yī)學(xué)院病原牛物與免疫學(xué)教研室陜西西安710021)【中圖分類號】R737.3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-5085(2012)15-0053-04【關(guān)鍵詞】樹突狀細(xì)胞婦科腫瘤免疫治療腫瘤特異性免疫應(yīng)答主要由T細(xì)胞承擔(dān)，且依賴于有效的抗原提呈。樹突狀細(xì)胞(DC)是目前己知體內(nèi)功能最強大、唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞(APC)［1］O作為抗原特異性免疫應(yīng)答的始動者和調(diào)控者，DC能夠誘導(dǎo)患者機(jī)體產(chǎn)牛對腫瘤特異、持久的主動免疫應(yīng)答。近年來，隨著

2、體外擴(kuò)增DC和制備DC疫苗技術(shù)的日趨成熟，采用DC疫苗進(jìn)行抗腫瘤治療己成為當(dāng)今腫瘤免疫治療的新方向，在宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌等婦科腫瘤的治療方面也有了突破性進(jìn)展。1DC抗腫瘤免疫機(jī)制腫瘤免疫逃逸機(jī)制復(fù)雜，目前研究表明體內(nèi)DC抗腫瘤的機(jī)制主要為:⑴腫瘤細(xì)胞免原性低下，表面MHC分子和共刺激分子表達(dá)異常，缺少T細(xì)胞活化第一、第二信號，難以啟動特異性免疫應(yīng)答。DC不僅高表達(dá)MHC?I、II類分子，而且可以分泌共刺激分子(CD80/B7-l>CD86/B7?2、CD40等)，可將腫瘤抗原有效呈遞給T細(xì)胞，活化第一、第二信號，促發(fā)T細(xì)胞大

3、量的活化增值、分化⑵，啟動MHCI類限制性CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和MHC1［類限制性CD4+Thl反應(yīng)；⑵DC直接向CD8+T細(xì)胞遞呈抗原，誘導(dǎo)CTL反應(yīng)；⑶DC可吞噬凋亡的腫瘤抗原，啟動免疫應(yīng)答;(4)通過自分泌或誘導(dǎo)其他細(xì)胞分泌IL-12.IL-18等提供第三信號，啟動CD4+Thl相關(guān)免疫應(yīng)答［3］；⑸通過分泌細(xì)胞因子(CK)和趨化因子(如IL?7),促進(jìn)CD4+、CD8+T細(xì)胞增殖，使其通過血管內(nèi)皮屏障從而增強效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量⑷；(6)通過釋放抗血管牛成物質(zhì)如IL?12,IFN?&gamnna;及前血管牛成

4、因了而影響腫瘤血管牛成。目前，關(guān)于DC與腫瘤免疫治療的研究很多，采用不同形式的腫瘤抗原如抗原多肽、蛋白抗原、細(xì)胞溶解物、凋亡腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞RNA等體外沖擊致敏DC,再將致敏的DC冋輸，以此免疫荷瘤宿主，誘導(dǎo)出特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，成為腫瘤的一種新型有效治療方法。1DC的培養(yǎng)DC主要來源于骨髓的CD34+造血干細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞，分布廣泛但數(shù)量極少又不易分離。腫瘤病人因化療造成骨髓抑制，DC數(shù)量與功能嚴(yán)重下降，難以滿足臨床應(yīng)用的需要，因此獲得大量成熟的DC是DC疫苗研究和應(yīng)用最基礎(chǔ)問題。近年來，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)DC取得了巨大進(jìn)步

5、，人們已成功從外周血、臍血、骨髓等處培養(yǎng)出DC。研究表明：從外周血中獲得成熟DC有取材容易、成熟階段易于調(diào)控等優(yōu)點，已被公認(rèn)是獲取DC的最佳途徑。同時，臍血也因取材便利、富含DC前體等優(yōu)點，成為許多研究者重點考慮的途徑。研究表明，CK對DC的分化、成熟起到至關(guān)重要的作用，在不同階段加入適當(dāng)CK來維持其誘導(dǎo)和擴(kuò)增，可獲得大量較純的DC。將來源于外周血CD34+造血干細(xì)胞在體外與粒細(xì)胞■巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)共同培養(yǎng)，可獲得大量DC[5]；同吋，CD14+單核細(xì)胞在

6、添加GM-CSF和IL?4的條件下,也可分化為成熟的DCo2DC疫苗在婦科腫瘤中的應(yīng)用實驗證實腫瘤患者體內(nèi)DC數(shù)量減少且有功能缺陷，使機(jī)體無法啟動T細(xì)胞免疫應(yīng)答。如何激發(fā)慮者機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，是各種DC腫瘤疫苗要達(dá)到的最終目的。目前婦科腫瘤的治療方法雖不斷的改進(jìn)和優(yōu)化，取得了很大的進(jìn)步，但臨床上還存在手術(shù)難以完全切除已轉(zhuǎn)移腫瘤、病人對放化療耐受性差等問題，以DC為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗為婦科腫瘤的治療提供了新的思路。3.1腫瘤抗原肽疫苗目前研究最多的抗腫瘤免疫方法之一就是用腫瘤特異性抗原(TSA)或腫瘤相關(guān)性抗原(TAA)致

7、敏DC,使其通過特定的抗原表位或相關(guān)抗原與DC特定的MHC分子結(jié)合，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗原特異性的CTL。優(yōu)點是靶向好、抗原濃度大、高度特異性、不易發(fā)生自身免疫反應(yīng)，而且不需要采集實體瘤，尤其適用于微小瘤變或不能手術(shù)的患者。研究證實，宮頸癌免疫治療的關(guān)鍵在于誘發(fā)有效的人乳頭瘤病毒(HPV)特異性CTL,高危型HPV16/18表達(dá)的E6/E7基因是引起宮頸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化中重要的癌基因⑹。Santin等⑺將經(jīng)HPV16/18E7蛋白多肽致敏的DC疫苗用于經(jīng)常規(guī)治療后再復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)DC經(jīng)HPVI6/18E7蛋白致敏后可激發(fā)系統(tǒng)的B細(xì)

8、胞及T細(xì)胞反應(yīng),還指出DC疫苗可用于宮頸癌早期或腫瘤比較局限的患者，可有效防止腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。近年來，國內(nèi)應(yīng)用重組GM-CSF>IL?24、TNF-α誘導(dǎo)培養(yǎng)宮頸癌患者外周血DC,以宮頸癌TAA激活DC,誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性的和高效性的CTL,對腫瘤具