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《ai-1srna對(duì)博來(lái)霉素致大鼠肺纖維化的影響及其作用機(jī)制探討》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。
1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師(或指導(dǎo)小組)的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開(kāi)和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名為單位河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。／，囂一～一．i。，，麓：。11、jt．I＼研究生簽名：曰f虱日導(dǎo)師簽章：獺二級(jí)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)≤蕙：．攀。7≈喜?！?。?！?。．．蠢、k
2、毋肖。其蹲≯7河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本
3、論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝等內(nèi)容外，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫(xiě)，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：研司同導(dǎo)師簽章：翰誨伊j年’月1／]日萬(wàn)方數(shù)據(jù)目錄中文摘要1英文摘要4英文縮寫(xiě)8研究論文PAI．1SiRNA對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的影響及其作用機(jī)制探討前言日U吾9材料與方法10結(jié)果16附圖!moooooooo18附表23討論25結(jié)論28參考文獻(xiàn)29綜述TGF．13在肺間質(zhì)纖維化中的作用及研究進(jìn)展33致謝40個(gè)人簡(jiǎn)歷41萬(wàn)方數(shù)據(jù)中文摘要PAl．1si
4、RNA對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的影響及其作用機(jī)制探討摘要肺纖維化(Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)的本質(zhì)是慢性的、致命性的纖維紊亂，其后期可合并造成肺泡壁的增厚以及肺泡間隔的消失，最終導(dǎo)致肺功能喪失為特征的疾病，其主要表現(xiàn)在成纖維細(xì)胞的增生異常以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，EC№中膠原的過(guò)度沉積。IPF的主要病理特征包括細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積、間質(zhì)細(xì)胞的增殖以及肺組織結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。在肺纖維化形成過(guò)程當(dāng)中，細(xì)胞因子作用活躍，它們之間可以相互作用，也可以通過(guò)與多種炎癥介質(zhì)及其與肺臟組織細(xì)胞互相影
5、響，產(chǎn)生復(fù)雜的反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織的炎癥加劇，同時(shí)纖維母細(xì)胞的活動(dòng)受到刺激，進(jìn)而增殖增加，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，有兩種降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要酶類即：纖溶酶(plasmin)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteillases，MMPS)。纖溶酶原激活物／纖溶酶原激活抑制物(plasminogenactivator／plasminogenactivatorinhibitor，PAs／PAIs、)和基質(zhì)金屬蛋白酶／基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(theinhibitorofmetalloproteinases，TIMPs)的活性與表達(dá)異常
6、在ECM的降解中發(fā)揮重要的作用。纖溶酶原是纖溶系統(tǒng)中的重要酶，它可以由纖溶酶原激活劑激活，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶一方面發(fā)揮著纖溶作用，另一方面參與體內(nèi)許多病理、生理過(guò)程，如炎癥、腫瘤發(fā)生、組織重建等，而這些過(guò)程是和蛋白質(zhì)的水解有關(guān)系的【1】。纖溶酶原激活物抑制劑．1(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAl．1)是一種尿激酶型纖維蛋白酶原(urokinasetypeplasminogenactivator，u．PA)的特異而主要抑制劑，亦是血管損傷、血栓形成部位纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)j},jt21。動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)，PA
7、l．1基因在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠體內(nèi)過(guò)度表達(dá)可以加重肺纖維化。在ECM合成和降解代謝中，基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制因子兩大酶系統(tǒng)能否維持平衡有著重要的作用，IV[1V[Ps可以降解ECM，TIMPs是MMPs的重要抑制物，TIMPs可以促進(jìn)膠原的沉積，使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少。近年來(lái)在IPF患者中發(fā)現(xiàn)，TIMPS的表達(dá)量較MMPS占有明顯優(yōu)勢(shì)，從而促進(jìn)肺纖維化萬(wàn)方數(shù)據(jù)中文摘要的發(fā)生及發(fā)展。RNA干擾(RNAi)技術(shù)的出現(xiàn)被認(rèn)為是生物學(xué)中的創(chuàng)舉之作，小分子RNA(SiRNA)技術(shù)是一種新型基因技術(shù)，它以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄后為目的，通過(guò)合成小
8、分子RNA，對(duì)靶基因?qū)崿F(xiàn)特異性抑制，RNA干擾因其操作簡(jiǎn)便，效率較高的抑制目的基因的表達(dá)，易于調(diào)節(jié)控制等優(yōu)點(diǎn)，已成為基因功能研究以及治療的一種新靶點(diǎn)。目的：本研究中，我們通過(guò)對(duì)博萊霉素所致肺纖維化大鼠模型氣管內(nèi)注入PAl—lsiRNA，首先測(cè)定肺泡灌洗液中PAI一1活性，進(jìn)一步利用RT-PCR方法測(cè)定a平滑肌肌動(dòng)蛋白(O【．SMA)、III型膠原(collagentypeIII)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑．1(TIMP．1)，轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子．p(TGF．p)的表達(dá)情況，初步探討PAl一1是否參與了調(diào)節(jié)肺纖維化過(guò)程，以便進(jìn)一步研究PAl。1siRNA對(duì)
9、肺纖維化的治療作用及機(jī)制。方法：選取Wistar清潔級(jí)雄性大鼠72只，體重(1404-20)g，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法把實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成4組，鹽水組(Sham組
