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1、新型抗高血壓藥：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[摘要]血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是新一類抗高血壓藥物，也是目前國際上的研究熱點之一。其作用機制為直接作用于血管緊張素Ⅱ受體，使血壓下降。本文從血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的發(fā)展概況、作用機制及構(gòu)效關(guān)系三個方面進行綜述。[關(guān)鍵詞]血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；發(fā)展概況；作用機制；構(gòu)效關(guān)系1發(fā)展概況血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEⅠ)在治療高血壓和其它心血管疾病具有較好的功效。其作用原理系抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻止血管緊張素Ⅰ變成血管緊張素Ⅱ，從而減低由血管緊張素Ⅱ介導的一切作用，達到降壓作用。然而，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在RAS系統(tǒng)中有相當一部分血管緊張素Ⅱ是由非ACE酶催化途
2、徑形成，即糜酶(chymase)通路形成[1]，該酶主要分布在心肌、肝、血管、皮膚等組織，在組織中形成血管緊張素Ⅱ。由此可知血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑并不能完全抑制AngⅡ的形成，一部分血管緊張素Ⅱ仍可從旁路(糜酶)途徑生成，從而影響了ACEⅠ的療效。而血管緊張素(AT)受體拮抗劑則不同，它主要在受體水平上起作用，故無論AngⅡ來源于AngⅠ或是糜酶的途徑形成，它均具有競爭性拮抗AT1受體，從而保證了更有效和完全阻斷AngⅡ的各種作用。此外，ACEⅠ抑制ACE時，也同時抑制激肽釋放酶，使激肽降解減少，結(jié)果循環(huán)中緩激肽蓄積而引起咳嗽的副作用，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑就不影響激肽，故無咳嗽
3、、血管性水腫等副作用。血管緊張素II拮抗劑具有高度特異性，故在用于治療高血壓時其安全性和耐受性比其他降壓藥更佳。血管緊張素Ⅱ拮抗劑的研究始于1976年。當時第一個被發(fā)現(xiàn)的肽類藥物是沙拉新(saralasin),但其口服無效,作用持續(xù)時間短,又具有部分的受體激動作用而不能實際應用；80年代又對咪唑類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾后得到Exp6155和Exp6803,其對AngⅡ受體的親和力分別提高了10倍和20倍,但口服依然無效；自1994年Dupont公司發(fā)現(xiàn)第一個非肽類AT1受體拮抗劑氯沙坦（Losartan）以來，世界各大制藥公司都參與了AⅡ受體拮抗劑的研究工作，相繼合成并篩選出一大批具有
4、較強降壓活性的非肽類AT1受體拮抗劑。目前非肽類AT1受體拮抗劑以其與AT1受體親和力強、選擇性高、口服有效、作用時間長等優(yōu)點被看好是一類很有前途的新型降壓藥和抗心衰藥物，其中已經(jīng)上市的藥物有8個，進入臨床研究階段的化合物有40多個，它們大多是以氯沙坦為原型，對其各個部位進行結(jié)構(gòu)修飾與改造而獲的AT1受體拮抗劑[3-8]。如纈沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奧美沙坦,組成一類新型的抗高血壓藥,已上市并應用于臨床[4]。AngⅡ受體拮抗劑藥物都以“Sartan”結(jié)尾，因此，人們將其通稱為沙坦類藥物。其結(jié)構(gòu)式如下：該藥及活性代謝物能阻滯血管緊張素II的血管收縮作
5、用和醛固酮作用。其主要是阻斷存在與許多組織中如血管和腎上腺中的血管緊張素II的I型受體。由于該藥阻滯了血管緊張素II受體結(jié)合位點，故能更為專一。當前國內(nèi)有一億人患高血壓病，而得到治療的尚不到3%。在美國據(jù)IMS戰(zhàn)略小組靈活的預策系統(tǒng)，血管緊張素II拮抗劑進入高血壓市場后三年即可進入美國充血性心力衰竭(CHF)市場。2作用機制血管緊張素原是約有400個氨基酸組成的糖蛋白，主要在肝臟合成。腎素是由腎臟釋放的高特異的酸性蛋白水解酶，它在血漿中可以水解血管緊張素原成為無升壓活性的十肽血管緊張素II。存在于腎臟的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，能催化兩種不同的反應:一是催化水解血管緊張素I(An
6、gI)，去掉羧端(C端)的組氨酸和亮氨酸，生成有強烈收縮血管而使血壓升高的八肽血管緊張素II(AngII)。血管緊張素II在氨基轉(zhuǎn)肽酶的作用下，失去N端的門冬氨酸生成七肽的血管緊張素III(AngIII)，它能促使醛固酮釋放，還能導致血壓升高。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶另一作用能使有降壓活性的緩激肽失活，生成無活性的七肽化合物?？梢?，在長期血壓控制中就是通過RAS的AngII發(fā)揮關(guān)鍵作用，這也體現(xiàn)出血管緊張素II拮抗劑類藥物的降壓作用。AngⅡ受體至少有兩種類型,即AT1和AT2,它們都屬于7-跨膜G-蛋白-偶聯(lián)的受體族系。人體如腦、心血管、腎臟、肝臟等一些部位,存在豐富的AT1受體；AT2
7、受體則主要分布在腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮等部位,在成熟組織中僅呈低水平。大多數(shù)成年血管組織(除非損傷后)缺乏AT2受體。AT1能調(diào)控AngⅡ所有重要的心血管活動,包括升壓效應,促平滑肌細胞收縮,醛固酮釋放,體液調(diào)節(jié)以及左心室肌和動脈壁細胞的生長和繁殖。研究表明,通過AT1受體激活磷酸肌醇磷脂或鈣旁路或抑制腺苷酸環(huán)化酶活性介導AngⅡ的全部反應。AT2受體亞型在成人組織有相似的調(diào)節(jié)功能,尤其是在組織損傷如血管/心肌肥厚或梗死后。由此有人推測:1型受體和2型受體對血管收縮和細
