抗深部真菌感染藥物的研究進(jìn)展及臨床評價(jià).doc

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1、抗深部真菌感染藥物的研究進(jìn)展及臨床評價(jià)【關(guān)鍵詞】抗深部真菌感染藥物研究進(jìn)展臨床評價(jià)近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用和侵襲性操作的開展，導(dǎo)致菌群失凋和機(jī)體對真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的發(fā)病率日趨增高，且真菌耐藥菌株也不斷增多，所以研發(fā)新型抗真菌藥物及探索合理的抗真菌治療方案引起了關(guān)注，現(xiàn)就有關(guān)抗深部真菌藥的研究進(jìn)展及合理應(yīng)用綜述如下。1多烯類抗真菌藥該類藥物具有廣譜抗真菌作用，為殺菌劑。1.1兩性霉素B(amphotericinB)及其脂類制劑兩性霉素B一直是治療深部真菌感染的重要藥

2、物，但其腎毒性大、不良反應(yīng)多(如靜脈給藥后寒顫、高熱等即時(shí)反應(yīng)以及貧血、低血鉀等)，限制了該藥的廣泛應(yīng)用。為克服上述缺點(diǎn)，已先后研制了三種含脂類制劑，即兩性霉素B硫酸膽笛醇酯(amphotericinBcolloidaldispersion,ABCD)兩性毒素B脂質(zhì)體復(fù)合物(amphotericinBlipidcomplex,ABLC)和兩性霉素B脂質(zhì)體(1iposomalamphotericinB,LAmB)oABCD.ABLC.LAmB的抗菌譜和抗菌作用與常規(guī)制劑相同，但因它們多分布在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官(如肝、脾、肺組

3、織中)，減少了在腎組織屮的分布，故降低了腎毒性。ABCD對曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分別為49%、70%、67%；ABLC對曲霉病、念珠菌病、鐮刀菌病的有效率分別為42%、67%、82%；LAmB對的由霉病、念珠菌病的有效率分別為66%、81%［l］oLAmB可作為HTV患者播散性組織胞漿菌病和隱球菌病的一線用藥，可作為粒細(xì)胞減少伴持續(xù)高熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療及侵襲性霉菌感染的二線用藥；當(dāng)可疑或已確診接合菌病時(shí)，可使用大劑量的LAmB［10mg/(kg?d)］,該藥還用于內(nèi)臟和皮膚利什曼原蟲感染［2］。由于有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯

4、示LAmB肺內(nèi)藥物濃度在MIC以上可持續(xù)1周，在腎臟及脾臟可持續(xù)6周［3］,故有人提出新的給藥方法，分別在1、3、6d給予10mg/kg>5mg/kg>5mg/kg治療劑量，結(jié)果證明與3mg/(kg-d)治療劑量有相同療效。最新實(shí)驗(yàn)研究指出，在嚴(yán)重深部真菌感染患者的治療中,LAmB大劑量［開始給予15mg/(kg

5、進(jìn)一步探討［4］o有研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B包含多種形式的多烯復(fù)合物，去除不同的組份制備成高純度的兩性霉素B(highpurityAmB,AmBHP),在感染念珠菌的小鼠模型上證明其療效與兩性霉素B常規(guī)制劑及脂類制劑相似，毒性更弱［5］,但有待于進(jìn)一步研究。1.2制霉菌素(nystatin)及其脂質(zhì)體口服胃腸道不吸收，注射用藥腎毒性大，臨床上僅限于局部應(yīng)用,治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染，為霉菌性腸炎的首選藥物。目前研制了脂質(zhì)體制霉菌素注射劑(liposomalnystatin,LNys),該藥在降低腎毒性的同吋仍保留抗菌活性，鑒

6、于其多分布于腎組織，對治療泌尿系統(tǒng)真菌感染可能有優(yōu)勢。臨床上采用4mg/(kg?d)治療兩性霉素B不能耐受或者頑固的侵襲性曲霉菌病己取得較好的療效［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在該藥中加入免疫調(diào)節(jié)劑促吞噬肽，可增強(qiáng)制霉菌素的穩(wěn)定性，延長血清持續(xù)時(shí)間，更有效的清除真菌［7］。2毗咯類抗真菌藥毗咯類抗真菌藥包括咪哇類(imidazoles)和三哇類(triazole)o咪哩類中有酮康哩、克霉呼、咪康陞、益康哩等，后三者口服吸收差,治療深部真菌感染療效差，不良反應(yīng)多見，目前僅作為局部用藥，用丁淺表真菌感染或皮膚粘膜念珠菌感染。2.1第一代三

7、哩類抗真菌藥：氟康哩和伊曲康哩三呼類以氟康呼臨床應(yīng)用最為廣泛，是全身白色念珠菌感染的首選藥物，常作為高危患者預(yù)防用藥。但有報(bào)告提示我們預(yù)防應(yīng)用氟康醴可能會導(dǎo)致多種藥物的不敏感，進(jìn)而影響治療效果［8］。伊曲康醴對真菌的抗菌譜較氟康呼廣，對多數(shù)曲霉和酵母菌有較好的體外抗菌活性。但膠囊劑口服吸收率差，而其口服液及注射液，以疑丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度明顯提高，適用于系統(tǒng)性真菌病。目前研究將由汕類及表面活性物質(zhì)組成的自乳化藥物傳遞系統(tǒng)加入口服制劑中，可大大改善伊曲康哩水溶性及口服吸收率，有望成為一種口服新劑型［9］。注射液和口服液

8、序貫療法可用于確診及擬診侵襲性真菌感染的治療［10］、粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)治療［11］。不論注射給藥還是口服給藥，尿液或腦脊液中均無原形藥物，故本藥不宜用于治療尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。2.2第二代三呼類抗真菌藥近年來氟康哩衍生物的合成研究成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，如在3位碳原子