白介素-6在2型糖尿病及糖尿病腎病中的作用

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1、白介素?6在2型糖尿病及糖尿病腎病中的作用【摘要】近年來研究發(fā)現(xiàn)白介素?6(interleukin-6,1L-6)在2型糖尿病和糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。IL-6水平升高可預(yù)示2型糖尿病的發(fā)生，IL-6干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘發(fā)胰島素抵抗，也可肓接損害胰島B細(xì)胞，在2型糖尿病的發(fā)生屮具有重要作用。IL-6損害腎小球和腎小管細(xì)胞，是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的一個重要因索。關(guān)鍵詞白介素-6糖尿病糖尿病腎病IL?6是一種多功能的細(xì)胞因了，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、血細(xì)胞生成、組織損傷時的急性時和反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等。而2型糖尿病(typc2diabctcsmcllitus,T2DM)是

2、一種多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)IL-6基因的界常表達(dá)及IL-6水平的升高與T2DM及糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)?，F(xiàn)將這方血的研究成果簡要綜述如Fo1IL-6與T2DMT2DM的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但近年來研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重耍作用，作為炎癥反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，IL-6在T2DM發(fā)病機(jī)制屮的作用備受關(guān)注。1.1T2DM是-?種亞臨床炎癥性疾病亞臨床炎癥是指在感染性和口身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無紅、腫、熱、痛等局部和全身癥狀，炎性細(xì)

3、胞因子如1L-6、腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等升高,急性時相蛋白如C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)升高。Pickup［1］于1997年研究發(fā)現(xiàn):T2DM伴有代謝綜合征者，其IL?6及急性時相反應(yīng)物(CRP、可的松、丿求口蛋口排泄率)顯著高于正常對照者，首次將T2DM和亞臨床炎癥聯(lián)系起來。2001年美國的前瞻性、窠式病例對照研究發(fā)現(xiàn)［2］:IL-6和CRP升高可預(yù)測T2DM的發(fā)生。他們測定27628例健康婦女基線時的IL-6和CRP,隨訪4年，隨訪期間發(fā)牛糖丿呆病者(diabetesmellitus,D

4、M)與無病對照者相比，在基線時IL-6、CRP明顯升髙(PvO.OOl),即便用肥胖、臨床危險(xiǎn)因素、空腹胰島素水平等校正后仍可預(yù)示T2DM的發(fā)生。在各種人工合成的炎癥模型中，急性時相反應(yīng)盂要IL-6和IL-1B的共同參與，IL-6和IL-1B共存能明顯增加急性吋相蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)［3］:IL-6和IL-1B的同吋升高是T2DM發(fā)牛?的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2004年的而瞻性研究［4］也得出類似結(jié)論:Xj32826例健康女性隨訪10年，隨訪期間發(fā)牛DM的737例作為病例組，基線時病例組的IL-6、CRP、腫瘤壞死因了受體?2明顯高于無病對照紐.(P均＜0.001)o葡萄糖耐最

5、受損(impairedglucosetolcrabcc,IGT)和T2DM患者的IL-6也明顯升高［5］。這些證據(jù)提示:T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病，此炎癥事件發(fā)生于T2DM的臨床表現(xiàn)之前，并且伴隨T2DM的病程發(fā)展。1.2IL-6在T2DM發(fā)生發(fā)展中的可能機(jī)制遺傳因素、吸煙、精神緊張、肥胖等均可造成氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，使氧自由基產(chǎn)生增多，促炎癥轉(zhuǎn)錄因了核因了kB(nuclearfac-tor-kB,NF-kB)激活。NF-kB的激活可誘導(dǎo)IL-6啟動子，而使IL-6基因表達(dá)IL-6蛋口。過量的IL-6可通過干擾胰島素受體(insulinreceptor,IR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)H

6、lj誘發(fā)胰附素抵抗。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明：1L?6誘導(dǎo)小鼠的肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressorofcytokinesignaling,SOCS)-3(SOCS是最近發(fā)現(xiàn)的蛋白家族,被篩選為細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子，尤其是JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制因子)。在HepG2細(xì)胞，S0CS-3是胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要抑制物。S0CS-3可通過以下機(jī)制抑制肌島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：(1)它降低胰島素受體底物?1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)酪氨酸磷酸化;(2)加速IRS-1的降解；(3)抑制磷脂酰肌醇脫酰酶激

7、酶?3的亞單位P85與IRS?1的結(jié)合;(4)在體內(nèi)HepG2細(xì)胞屮，SOCS-3的異位表達(dá)可肓接與IR結(jié)合，抑制IR自動磷酸化;(5)SOCS-3低表達(dá)時，它與IRS-1競爭結(jié)合IR的Tyr-960部位，這樣使IRS磷酸化降低,從而抑制IR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；(6)SOCS-3高表達(dá)吋，它與IR其他部位結(jié)合，抑制IR的自動磷酸化［6］oSennJJ等［7］的研究也表明:在小鼠肝細(xì)胞、人類肝癌細(xì)胞株、HcpG2細(xì)胞中，IL?6能抑制IR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素發(fā)揮作用,表現(xiàn)為:(1)抑制依賴胰島素的AKT的激活(在介導(dǎo)胰島素下游代謝活動中非常重要)；(2)