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1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級碩士學(xué)位論文丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的人體生物等效性和藥效學(xué)的對比研究HumanbodybioequivalenceandpharmacodynamicscomparativestudyofPropofolinmediumandlongchaintriglycerideemulsioninjection課題來源：自選專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會主席答辯委員會成員麻醉學(xué)張建波古妙寧教授招偉賢教授施沖教授陳秉學(xué)教授趙國棟教授楊承祥教授論文評閱人徐世元教授余守章教授肖金仿教授2012年4月27日廣州
2、IIIIIIIIIIIIIIHillIIHIIIIIIIIY2256993碩士學(xué)位論文丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的人體生物等效性和藥效學(xué)的對比研究碩士研究生：張建波指導(dǎo)教師：古妙寧教授摘要丙泊酚(Propof01)自1989年用于臨床以來，因其具有其他靜脈麻醉藥難以相比的優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床應(yīng)用最多的靜脈麻醉藥之一，但局部注射痛是其較突出的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)28％-～90％。丙泊酚的注射痛是臨床工作中常見的問題，雖然未將其列入藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，但丙泊酚注射痛的發(fā)生會給患者增加痛苦，產(chǎn)生恐懼，影響患者的血壓、心率，使血液動力學(xué)發(fā)
3、生變化，甚至誘發(fā)患者的潛在危險，直接影響著麻醉安全與質(zhì)量。注射痛發(fā)生的機(jī)理雖不清楚，但多數(shù)研究認(rèn)為丙泊酚注射痛產(chǎn)生的機(jī)制：一方面丙泊酚可直接刺激血管壁內(nèi)的疼痛感受器，另一方面丙泊酚不溶于水，具有高度脂溶性，進(jìn)入血管后接觸內(nèi)皮細(xì)胞激活激肽釋放酶系統(tǒng)，從而導(dǎo)致血漿緩激肽水平升高及血管通透性改變，并最終刺激游離神經(jīng)末梢而產(chǎn)生疼痛。因此如何有效防治丙泊酚注射痛已成了其臨床應(yīng)用以來一直存在的一個重要問題。臨床上已經(jīng)有很多有關(guān)減輕丙泊酚注射痛的文獻(xiàn)報道，常見方法包括注射前給予各種藥物如芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、氯胺酮，將丙泊酚冷卻或稀
4、釋后注射，減慢丙泊酚推注速度，改變丙泊酚濃度，選用較粗的靜脈注射等等，但這些方法在臨床上稍顯麻煩不太適用。目前大多采用利多卡因與丙泊酚混合后注射來防治丙泊酚所致注射痛，但有文獻(xiàn)報道合用利多卡因可能導(dǎo)致丙泊酚藥物顆粒直徑增大而引起肺動脈栓塞的可能，同時過量利多卡因顯現(xiàn)出來的中樞抑制作用也可與丙泊酚全麻產(chǎn)生協(xié)同作用，值得引起重視。摘要隨著臨床研究和觀察，人們認(rèn)識到從丙泊酚制劑本身解決的注射痛才是最好的選擇，并逐漸成為研究的焦點(diǎn)。丙泊酚制劑中含有脂肪乳，可增加丙泊酚的脂溶度，減少了水相游離丙泊酚，從而顯著減輕注射痛。丙泊酚中／長鏈
5、脂肪乳注射液注射與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液一樣，含有較多的甘油三酯。中鏈甘油三脂的特點(diǎn)是在體內(nèi)代謝較長鏈甘油三酯快，給藥后患者體內(nèi)血漿中甘油三脂的濃度水平較低，與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液既適用于成年患者也適用于新生兒。國外的人體試驗(yàn)表明，與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液中丙泊酚的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)幾乎沒有改變，但中長鏈脂肪乳注射液中等和劇烈注射疼痛的例數(shù)較長鏈脂肪乳注射液明顯減少，引起的注射疼痛明顯減輕。丙泊酚長鏈脂肪乳注射液發(fā)生率較高的副作用為注射疼痛、高脂血癥等。由于丙
6、泊酚中／長鏈脂肪乳注射液水相中游離丙泊酚的量明顯減少，可以明顯減輕注射疼痛，使藥物制劑的順應(yīng)性更好；由于中／長鏈甘油三脂的水解、代謝清除率明顯高于長鏈甘油三脂，長時間靜脈滴注丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液后，血漿甘油三脂的水平較快地恢復(fù)到正常水平，引起高脂血癥的風(fēng)險明顯下降，肝臟的負(fù)擔(dān)減輕；與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液不同，丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液可以用于1個月以上兒童的麻醉。本研究選擇20名健康男性受試者采用采用隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽性對照的試驗(yàn)設(shè)計方法，單次靜脈注射丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液試驗(yàn)制劑和參比制劑后，
7、運(yùn)用高效液相色譜．質(zhì)譜一質(zhì)譜聯(lián)用(LC／MS／MS)方法測定血漿樣品得出藥動學(xué)參數(shù)及記錄其藥效學(xué)指標(biāo)，并觀察其藥物安全性指標(biāo)，試驗(yàn)分為以下兩部分。第一部分丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液藥代動力學(xué)的生物等效性研究目的以己上市的丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液(竟安，費(fèi)森尤斯卡比)作為參比制劑，以丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液試驗(yàn)制劑(國產(chǎn))，考察健康男性志愿者單次11碩士學(xué)位論文靜脈注射后的人體藥代動力學(xué)參數(shù)指標(biāo)，比較兩制劑在人體藥代動力學(xué)方面的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法選擇20名健康男性受試者，隨機(jī)分成兩組，采用隨機(jī)、單盲、
8、二階段兩制劑的自身交叉陽性對照的試驗(yàn)設(shè)計方法，周期間洗脫期為7天。試驗(yàn)日晨受試者分別空腹靜脈注射丙泊酚試驗(yàn)制劑或參比制劑2mg／kg的劑量后，分別在2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360min采集靜脈血3mL，置肝素抗凝管內(nèi)，混勻，3000r·min～，離
