資源描述：
《關節(jié)腔注射用溫敏性凝膠藥物緩釋制劑研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、北京協(xié)和醫(yī)學院(中國醫(yī)學科學院)博士學位論文關節(jié)腔注射用溫敏性凝膠藥物緩釋制劑研究姓名：苗博龍申請學位級別：博士專業(yè)：生物醫(yī)學工程指導教師：宋存先；馬桂蕾20110315北京協(xié)和醫(yī)學院博士學位論文中文摘要在最近十年的研究中，基于溫敏性聚合物的可注射凝膠受到了越來越多的關注。在新型藥物載體的應用方面，可注射的溫敏性凝膠具備臨床使用方便、載藥量高、不含有機溶劑、良好的藥物緩釋性能及較低的全身毒性等優(yōu)點。這種新型藥物遞送體系在給藥前，呈可流動的水溶膠狀態(tài)；在注射后，其會在生理條件下快速地發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變，在局部形成藥物緩釋儲庫，從而延長藥物在給藥部位
2、的滯留時間。類風濕性關節(jié)炎等關節(jié)炎疾病使眾多患者致病，患者通常要忍受關節(jié)疼痛和關節(jié)功能減退，嚴重影響患者的活動能力和生活質(zhì)量。目前，關節(jié)炎疾病的治療主要通過口服、肌肉注射及關節(jié)腔內(nèi)注射等給藥方式。其中，在患病的關節(jié)處直接給藥可以為在患處局部形成較高的藥物濃度，同時降低全身性的副作用提供了可能。盡管如此，關節(jié)腔內(nèi)注射給藥的臨床治療效果并不理想，一方面是關節(jié)腔內(nèi)給藥后藥物在關節(jié)腔內(nèi)的清除速率極快，另一方面是關節(jié)腔反復給藥將增加關節(jié)腔感染機率。很多研究對關節(jié)腔注射用緩釋制劑進行了嘗試性改進，如將治療性藥物包載入脂質(zhì)體、聚合物微球以及納米粒等。盡管
3、這種新型的緩釋制劑比傳統(tǒng)劑型在效果上有了提高，但其自身仍存在一些明顯的缺陷，比如，該劑型在注射給藥后在關節(jié)腔內(nèi)滯留時間較短；材料降解產(chǎn)物會破壞關節(jié)腔生理環(huán)境等。為了克服以上缺點，許多學者致力于更長效的關節(jié)腔藥物遞送體系的研究。本研究構(gòu)建了一種基于生物可降解的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇一聚己內(nèi)酯(PC【廣PEG．PCL)溫敏凝膠的注射用緩釋藥物遞送體系，以期開發(fā)出新型關節(jié)腔注射用局部給藥緩釋制劑。本文的主要研究內(nèi)容如下：1．合成具有不同PCL和PEG嵌段組成的溫敏性PCLPEGPCL三嵌段共聚物本文合成了一系列具有不同PEG和PCL嵌段長度的PCL—
4、PEG．PCL三嵌段共聚物，并通過核磁共振氫譜及凝膠滲透色譜對其組成、結(jié)構(gòu)及分子量進行了表征。核磁共振及凝膠滲透色譜測定結(jié)果表明合成的共聚物組成與初始投料比一致，符合設北京協(xié)和醫(yī)學院博士學位論文計的溫敏性PCL．PEG．PCL嵌段聚合物結(jié)構(gòu)。2．PCLPEGPCL溫敏凝膠的溫敏性能研究本文合成的所有PCLPEG—PCL嵌段共聚物均具備良好的溶膠．凝膠轉(zhuǎn)變能力。根據(jù)實驗結(jié)果繪制的溶膠．凝膠轉(zhuǎn)變相圖，PCL—PEG．PCL溫敏凝膠的溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變能力與聚合物本身的化學組成及凝膠的濃度密切相關。在相同的凝膠濃度條件下，固定親水的PEG嵌段長度，增
5、加疏水的PCL嵌段長度會降低PCL廣PEG．PCL溫敏凝膠的溶膠一凝膠相變溫度；對于同一化學組成的PCLPEG．PCL溫敏凝膠來說，提高凝膠濃度可以降低其溶膠．凝膠相變溫度。另外，PCL．PEG．PCL溫敏凝膠所具備的良好的原位成膠能力及極短的體外成膠時間也在實驗中得到了驗證，從而為PCL-PEG．PCL溫敏凝膠作為理想的注射用藥物遞送體系打下了基礎。3．PCⅥEGPCL溫敏凝膠的藥物體外釋放行為研究本文分別考察了PCL—PEG—PCL溫敏凝膠對親水性蛋白藥物牛血清白蛋白和疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇的體外釋放行為。結(jié)果表明PCL-PEG—PCL
6、溫敏凝膠對兩種類型的藥物均顯示了良好、可控的緩釋性能，即可以通過改變聚合物中的PCL嵌段和PEG嵌段長度或凝膠濃度和初始載藥量控制載藥PCL．PEG．PCL溫敏凝膠的藥物體外緩釋行為。此外，PCL．PEG—PCL溫敏凝膠對蛋白藥物活性的影響也得到了考察，模型蛋白辣根過氧化酶的活性實驗證明蛋白活性不受藥物載體的影響，在整個體外釋放過程中保持了完好的生理活性。4．PCLPEGPCL溫敏凝膠作為關節(jié)腔內(nèi)注射用緩釋制劑的初步探討在PC【廣PEG．PCL溫敏凝膠的生物相容性實驗中，證明了PCL廣PEG．PCL溫敏凝膠在關節(jié)腔滑膜中未引發(fā)炎癥，具備理想
7、的體內(nèi)生物相容性。PCL．PEG．PCL溫敏凝膠的體內(nèi)生物降解實驗中，PCL廣PEG．PCL溫敏凝膠可以在小鼠體內(nèi)以凝膠狀態(tài)存在約45天，并最終完全降解?？疾炝税d有甲氨喋呤的PCL廣PEG．PCL溫敏凝膠的體外釋放行為；在動物實驗中，考察了關節(jié)腔內(nèi)注射包載有甲氨喋呤的PC【廣PEG．PCL溫敏凝膠后，大鼠的體內(nèi)藥代動力學。結(jié)果表明，載藥PCL—PEG—PCL溫敏凝膠在體外釋放試驗中對甲氨喋呤顯示了良好的緩釋性能；在體內(nèi)實驗中，載藥PCL．PEG．PCL溫敏凝膠可以減緩甲氨喋呤的清除速率，實現(xiàn)藥物在關節(jié)腔內(nèi)的緩釋作用。4北京協(xié)和醫(yī)學院博士學
8、位論文由于具備理想的溫敏性能、可控的藥物緩釋能力以及良好的生物降解性能和生物相容性，PCLPEG．PCL溫敏凝膠是一種極具潛力的關節(jié)腔內(nèi)注射用藥物緩釋體系，從而為改善類風濕性關節(jié)
