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《關(guān)節(jié)腔注射用甲氨蝶呤緩釋微球的研究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、中文摘要本研究選擇可降解多聚物聚乳酸一聚羥基乙酸共聚物口LGA)為囊材，制備可用于關(guān)節(jié)腔注射的載甲氨蝶呤(MTx)緩釋微球，并研究了其體內(nèi)外釋藥特性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及體內(nèi)的安全性。本研究采用O／W溶劑揮發(fā)法制備MTX-PLGA微球，建立了高效液相色譜法分析微球藥物含量的方法，通過正交設(shè)計實(shí)驗(yàn)篩選了最優(yōu)的處方工藝，對不同分子量MTX-PLGA微球的表面形態(tài)、粒徑分布、降解后的形態(tài)進(jìn)行了表征并測定其包封率、載藥量和體外釋放譜。采用模擬關(guān)節(jié)腔炎性滑液的大鼠皮下氣囊模型，建立了測定體內(nèi)微球釋放的方法，考察了微球在體內(nèi)的釋放特性。結(jié)果顯示，微球在氣囊中的釋放速率常數(shù)Kfo．12pg／
2、(mL·d)。采用大鼠氣囊滑膜炎模型考察微球的藥效學(xué)，結(jié)果顯示高、中、低劑量的MTX-PLGA微球相比MTX溶液在給藥10d后均能減少炎性滲出液的量，減少滲出液中的白細(xì)胞數(shù)和蛋白含量，具有顯著的抗炎效果。建立了MTX在兔血漿中的HPLC分析方法，并進(jìn)行了方法學(xué)研究。兔膝關(guān)節(jié)腔給予相同藥量的MTX．PLGA微球和MTX溶液，檢測48h內(nèi)的血藥濃度，結(jié)果MTX溶液注射后15rnin達(dá)到最大值(c。，就--22．25rtg／mL)，8h后小于最低檢測限(0．03pg／mL)。而MTX-PLGA微球在注射15rain達(dá)到最大值(Cmax=1．84pg／mL)后，15min～24h血漿中M
3、TX一直保持在檢測限以上，其體內(nèi)平均滯留時問明顯大于溶液組(腳．05)，說明MTX．PLGA微球具有緩釋效果。通過給大鼠關(guān)節(jié)腔注射微球考察其體內(nèi)安全性，從大鼠關(guān)節(jié)腔組織切片中可以看出其體內(nèi)生物相容性良好，不會造成機(jī)體明顯炎癥反應(yīng)。對微球的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，高溫高濕對MTX-PLGA微球穩(wěn)定性沒有影響，光照的影響較大，制劑應(yīng)避光保存。關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)腔注射；甲氨蝶呤；PLGA；微球；藥效學(xué)；藥動學(xué)ABSTRACTInthisarticle．Wepreparedmetholrexate(MTX)loadedpoly(DL-lactide·co-glycolide)(PLGA)micro
4、spheresforintra-articularadministralionThedrugreleasepmfile加vitroandinvivo，pha徹acokmetic，pharmacodynamiesandbiocompatibilityofthemicrosphereswerestudied．MicrosphcmswerepreparedbyOil·in-Wateremulsionsolventevaporationmethod．Thedrugconcentrationwasassayedbyhighperformanceliquidchromatography(HP
5、LC)．111coptimalformulationwasv耐fiMbyorthogonaldesign．Thesurfacemorphology,sizedistribution,．drugloadingcontentandtheencapsulationefficieneyofdifferentmolecularweightmicrosphereswereinvestigatedandevaluated．．ConsideringthedifficultyofanalysingtheconcentrationofMTXinanimal’sjointcavity,aratair-
6、pouchmodelwhichcallsimulateinflammatorysynovialfluidwasutilizedtodeterminethedrugreleasepropertiesinvivo．Thedrugreleaserateconstantofmicrospheres／nvivowas0．12I_tg／(mL·m．Pharmaeodynamicaltestsinratair-pouch．synovitismodelshowedMTX-PLGAmicrosphcmscouldreducethevolumeofexudation，neulrophilcounta
7、ndproteincontentsinexudation．ComparedwithMTXsolution,MTX-PLGAmicrosphereshaveanti—inflammatoryeffect．AHPLCanalysismethodwasdevelopedtoinvestigatethedistributionofMTXintoplasma．ThemethodologyofHPLCanalysisinrabbitsplasmaWaSstudied．Thepharmacok
