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《多組分反應(yīng)合成多取代二氫吡咯烷酮衍生物以及抑制caspase-3酶活性的研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、南方醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)碩士學(xué)位論文多組分反應(yīng)合成多取代二氫吡咯烷酮衍生物以及抑制Caspase-3酶活性的研究Synthesisandevaluationofdiversetetra·-andpentasubstituteddihydropyrrolesviamulticomponentreactionsascaspase—-3inhhibitors課題來源：國(guó)家自然科學(xué)基金(U0832001，2172076和2127211)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)委員呂龍?jiān)苿⑹逦慕淌谒幚韺W(xué)學(xué)術(shù)型碩士藥學(xué)院張洪泉教授陳衛(wèi)民教
2、授季愛民教授蘇政權(quán)教授張嘉杰教授2013年05月10日廣州碩士學(xué)位論文多組分合成多取代二氫吡咯烷酮衍生物以及抑制Caspase．3酶活性的研究碩士研究生：呂龍?jiān)浦笇?dǎo)老師：劉叔文中文摘要吡咯烷酮及其衍生物是一種重要的含氮五元雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、日用化工等諸多領(lǐng)域，尤其在感光材料、高分子材料等高科技領(lǐng)域中的應(yīng)用備受有機(jī)合成和藥物合成研究者的關(guān)注。許多有臨床價(jià)值的天然產(chǎn)物和人工合成的化合物都含有吡咯烷酮的基本結(jié)構(gòu)。酰胺環(huán)上取代基結(jié)構(gòu)的改變，使得二氫吡咯烷酮類衍生物表現(xiàn)出不同的生物活性，如抗炎，抗腫瘤，抗HIV，抗老年癡呆等等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道二氫吡
3、咯烷酮衍生物具有抑制心臟環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(AMP)，血管內(nèi)皮因子受體，蛋白激酶C(PKC)，五羥色胺受體(5-HT2C)，糖原合成酶激酶．3B(GSK-313)等酶的活性，以及重要的雜環(huán)藥物合成中間體，對(duì)這類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，具有很好的研究前景。近年來，人們對(duì)吡咯環(huán)衍生物的合成投入了極大的熱情，不僅對(duì)一些經(jīng)典吡咯環(huán)的合成反應(yīng)提出了改進(jìn)要求，有的甚至提出了新穎的反應(yīng)類型本文論述了一個(gè)新穎有效的構(gòu)建二氫吡咯烷酮的多組分合方法，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明了可能的反應(yīng)機(jī)理，對(duì)文章所有合成的多取代吡咯烷酮衍生物進(jìn)行了表征。多組分反應(yīng)(Multi．componentReac
4、tions，MCRs)是指三個(gè)或三個(gè)以上的反應(yīng)物在一個(gè)反應(yīng)容器里形成一個(gè)新的、包括了所有反應(yīng)物主要部分的產(chǎn)物。多組分反應(yīng)由于其簡(jiǎn)單、高效且具有較高原子經(jīng)濟(jì)性，引起了化學(xué)家和藥物化學(xué)工作者極大興趣，逐漸成為有機(jī)合成發(fā)展的趨勢(shì)之一。中文摘要朱秋華等通過多組分合成的方法合成了吡咯烷酮和多取代嘧啶衍生物，該反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短和催化劑廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn)。報(bào)道了一類新的由稀胺，相同或不同的伯胺和醛合成多取代二氫吡咯烷酮有效的四組分反應(yīng)(4CRs)。通過變換二氫吡咯烷酮上的脂肪族和芳香族伯胺取代基，可以分別得到四組組合產(chǎn)物。但是只能制備三或四個(gè)系列的三
5、取代和四取代二氫吡咯烷酮衍生物。本文用Cu(OAc)2．H20作催化劑，苯甲醛和水楊酸為添加劑，拓展了二氫吡咯烷酮的合成方法，大量的合成了5rr,5’rl，6’lr和6’rr系列二氫吡咯烷酮衍生物。該銅催化的四組分反應(yīng)能在溫和的條件下反應(yīng)，并且獲得優(yōu)良的產(chǎn)率。在四取代產(chǎn)物的反應(yīng)中，苯甲醛參與形成四取代二氫吡咯烷酮，然而，合成在三取代的二氫吡咯烷酮產(chǎn)物的反應(yīng)中，是防止芳香胺的氧化的添加劑，保障三取代芳香R3芳香基團(tuán)產(chǎn)物合成的順利進(jìn)行。此外，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)中加入適量水楊酸能夠增加銅催化的四組分反應(yīng)速度和四取代二氫吡咯的綜合收益率。基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，文章清楚的闡明了該稀胺化
6、／酰胺化／分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的機(jī)理，酰胺化可能是銅催化的四組分反應(yīng)的速率限制步驟。細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞程序性死亡過程，可以維持機(jī)體自身穩(wěn)定及正常生理功能，因此具有重大的生物學(xué)意義。過度凋亡與很多疾病相關(guān)，例如免疫缺陷性疾病，帕金森，局部缺血，腦外傷，中風(fēng)，心肌梗阻，肌萎縮側(cè)索硬化癥等。因此，抑制細(xì)胞凋亡可以成為治療以上疾病的有效方法。凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過程，這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl．2家族、Caspase家族和抑癌基因P53等。Caspase是一個(gè)半胱天冬氨酸蛋白酶家族，在細(xì)胞凋亡的過程中起著關(guān)鍵性作用。細(xì)胞凋亡的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的蛋白酶級(jí)聯(lián)
7、反應(yīng)過程Caspase．3是細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路，也是凋亡的關(guān)鍵酶和執(zhí)行者。基因剔除實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型顯示，阻斷Caspase一3活性即阻滯了體外和體內(nèi)的細(xì)胞凋亡。因此，Caspase．3有望成為治療異常凋亡引起的神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的新靶點(diǎn)。碩士學(xué)位論文Caspase．3抑制劑的設(shè)計(jì)，主要包括3個(gè)策略：OCaspase．3活性中心與半胱氨酸殘基結(jié)合并抑制半胱天冬氨酸蛋白酶活性；②基于底物切割位點(diǎn)的特異性肽鍵研制特異性抑制劑；③基于吲哚，異喹啉等為基本母核設(shè)計(jì)小分子化合物，以及近年來出現(xiàn)的新型小分子活性化合物，例如二氫吡咯
8、烷酮類和天冬氨酸乙烯砜類等等。Caspase．3的酶
