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1、廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文分類號：___________密級：__________UDC：___________EGFR突變型NSCLC細(xì)胞EGFR表達(dá)水平與放射線敏感性的關(guān)系姓名：程燕君學(xué)號：2111542003院系：臨床醫(yī)學(xué)院學(xué)位類型：學(xué)術(shù)學(xué)位專業(yè)：內(nèi)科學(xué)專業(yè)研究方向：腫瘤學(xué)導(dǎo)師：張為民教授論文提交日期：2018年3月21日論文答辯日期：2018年5月16日學(xué)位授予單位：廣東藥科大學(xué)二〇一八年六月廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文RelationshipbetweenEGFRgeneexpressionandradiosensitivityinEGFR-mu
2、tantNSCLCcelllineCandidate：ChengYanjunStudentID：2111542003Affiliation：SchoolofClinicalMedicineAcademicDegreeApliedfor：MasterofMedicineSpeciality：InternalMedicineSupervisor：Prof.ZhangWeiminAssistantSupervisor：Prof.XieBoDayofDefence：May2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversi
3、ty062018廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文EGFR突變型NSCLC細(xì)胞EGFR表達(dá)水平與放射線敏感性的關(guān)系摘要研究背景和目的肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的首要原因。其中，非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）占到80%左右。放療是NSCLC的主要治療方式之一，約70%的NSCLC患者需要接受放療。但NSCLC患者對放射線的敏感性存在明顯的個體差異，目前仍然缺少預(yù)測放療療效的有效指標(biāo)。前期國內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（Epidermalgrowthfactorrec
4、eptor，EGFR）基因突變的NSCLC患者放療有效率高于EGFR野生型患者，PFS及OS均顯著優(yōu)于野生型患者。我們前期及Das等的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)：EGFR突變型普遍較EGFR野生型NSCLC細(xì)胞對放射線敏感，提示EGFR基因狀況可能是NSCLC放射線敏感性預(yù)測指標(biāo)之一。但仍有部分EGFR突變型細(xì)胞對放射線相對抵抗，且不同EGFR突變型NSCLC細(xì)胞放射線敏感性存在差異，提示EGFR基因突變狀況可能不是影響放射線敏感性的唯一因素。有研究表明，EGFR野生型的肺腺癌細(xì)胞株放射線敏感性與EGFR表達(dá)量相關(guān)，下調(diào)肺腺癌細(xì)胞株的EGFR表達(dá)，可顯著增加其放射線敏感性。但是，對于不同EGFR突變型細(xì)
5、胞間EGFR表達(dá)量是否存在差異，以及是否會影響其放射線敏感性，尚需要進(jìn)一步的研究。以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是EGFR突變型NSCLC一線治療藥物。但遺憾的是，接受EGFR-TKIs治療10-12個月的患者絕大部分會產(chǎn)生對EGFR-TKIs的獲得性耐藥。既往研究顯示，放射線可逆轉(zhuǎn)EGFR21外顯子突變細(xì)胞對吉非替尼的獲得性耐藥，且發(fā)現(xiàn)伴21外顯子突變的獲得性耐藥細(xì)胞在放射線照射后發(fā)生了間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。鑒于EGFR19外顯子亦為常I廣東藥科大學(xué)碩士研究生畢業(yè)論文見經(jīng)典突變，放射線可否通過間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal-epitheli
6、altransition，MET）逆轉(zhuǎn)EGFR19外顯子突變的NSCLC細(xì)胞對EGFR-TKI獲得性耐藥，目前國內(nèi)外未見報道。本研究擬探討：1、EGFR突變型NSCLC細(xì)胞間EGFR表達(dá)量與放射線敏感性的相關(guān)性，旨在為NSCLC精準(zhǔn)化個體放療尋找療效預(yù)測指標(biāo)；2、放射線對EGFR-TKIs獲得性耐藥細(xì)胞的藥物敏感性的作用及其可能的機(jī)制，為逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs獲得性耐藥提供新方法。方法1、EGFR突變型NSCLC細(xì)胞EGFR表達(dá)量與放射敏感性的關(guān)系：本研究使用兩株EGFR19外顯子缺失突變型NSCLC細(xì)胞PC-9、HCC827；兩株EGFR21外顯子L858R突變型NSCLC細(xì)胞H1975、
7、H3255及兩株EGFR19外顯子缺失突變型伴T790M突變EGFR-TKIs獲得性耐藥細(xì)胞PC-9/AB、PC-9/ZD。通過NGS測定EGFR基因狀況、Western-Blot法檢測EGFR表達(dá)量、RNAi沉默EGFR表達(dá)、X射線誘導(dǎo)放射抵抗、克隆成型實(shí)驗檢測各細(xì)胞放射線敏感性。2、研究放射線對吉非替尼獲得性耐藥的NSCLC細(xì)胞體外逆轉(zhuǎn)耐藥及可能的機(jī)制：選用人EGFR19外顯子基因突變的NSCLC細(xì)胞系P
