線粒體腦肌病(MELAS綜合癥)

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時間:2019-05-09

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1、線粒體腦肌?。∕ELAS綜合癥)梅河口市新華醫(yī)院一定義線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由線粒體基因或細(xì)胞核基因發(fā)生缺失或點突變導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常,引起細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙,主要累及腦和橫紋肌的一類疾病60年代,Luft等于1962年首次報道了線粒體肌病由線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)障礙引起的肌病和非甲狀腺功能亢進性高代謝狀態(tài)隨后,En-gel在光鏡下觀察不整邊紅纖維(sRRF)1977年,Shapria首次提出了線粒體腦肌病的診斷80年代,Wallace在Leber遺傳性視神經(jīng)病中證實了線

2、粒體DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的點突變Holt在線粒體腦肌病中證實有mtDNA的減失從而使人們對線粒體病有了嶄新的認(rèn)識。發(fā)展歷程二線粒體線粒體是普遍存在于生物體細(xì)胞內(nèi)進行生物氧化,從而產(chǎn)生能量的細(xì)胞器,它通過呼吸鏈酶系統(tǒng)、氧化磷酸化酶系統(tǒng)、三羧酸循環(huán)酶系統(tǒng),以脂肪酸、丙酮酸為底物,經(jīng)呼吸鏈傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生ATP,從而構(gòu)成人體能量的主要來源線粒體的形態(tài)一般呈粒狀或桿狀,也可呈環(huán)形,啞鈴形、線狀、分杈狀或其它形狀。主要化學(xué)成分是蛋白質(zhì)和脂類,其中蛋白質(zhì)占線粒體干重的65-70%,脂類占25-30%。線粒體由內(nèi)外兩層膜封閉

3、,包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四個功能區(qū)隔。線粒體的功能產(chǎn)生能量線粒體是細(xì)胞的動力工廠,三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化均在線粒體內(nèi)進行生成自由基調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡線粒體DNA-mtDNA線粒體病的臨床特征是由mtDNA的遺傳特性決定的每一個細(xì)胞有幾百甚至幾千個線粒體,而每一個線粒體平均有5個mtDNA分子mtDNA是獨立于細(xì)胞核染色體之外的又一個基因組mtDNA與nDNA的主要不同之處包括以下四個方面①非孟德爾的母系遺傳:mtDNA為母系遺傳,發(fā)生在生殖細(xì)胞系中的突變能通過女兒傳遞給子代,引起母系家族性疾病,而在發(fā)育過程中體細(xì)胞發(fā)生的突變則會引起散發(fā)性疾

4、病和與年齡相關(guān)的氧化磷酸化(OXPHOS)活性降低②異質(zhì)性與閾值效應(yīng):線粒體幾乎存在于人體的所有細(xì)胞中,且每個細(xì)胞中含有成百上千個線粒體,有害的突變基因常常僅影響部分mtDNA,這就使細(xì)胞、組織中同時存在野生型DNA和突變型DNA,這種野生型DNA和突變型DNA同時存在的現(xiàn)象稱為異質(zhì)性。當(dāng)mtDNA突變數(shù)目達到某一數(shù)量時,可引起某組織或器官的功能異常而出現(xiàn)臨床癥狀,這就是閾值效應(yīng)。閾值的高低與該組織器官對線粒體產(chǎn)生的ATP的依賴程度而定。對有氧代謝依賴程度高的組織其mtDNA突變的病理閾值低于依賴于無氧糖代謝的組織③半自主復(fù)制與協(xié)同作用:m

5、tDNA雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能,但該過程還需要數(shù)十種nDNA編碼的酶參加,如DNA聚合酶、RNA聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等,因此mtDNA基因的表達同時也受nDNA的制約,兩者具有協(xié)同作用。④線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊,因此,任何突變都會累及到基因組中的重要功能區(qū)域。同時,mtDNA缺乏有效的DNA修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護,加之mtDNA位于線粒體的內(nèi)膜,很容易受自由基侵害而發(fā)生突變,因此其突變頻率約為nDNA的10~20倍,此外mtDNA對突變的固定也比nDNA快10~17倍,而且體細(xì)胞mtDNA新生突變會隨著年齡

6、的上升而逐漸積累。nDNA改變引起的線粒體功能障礙呈孟德爾遺傳編碼線粒體蛋白的基因缺陷線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運的缺陷基因組間交流的缺損大多由nDNA突變造成的線粒體?。ò↙eigh綜合征、MNGIE、MDS)都是常染色體隱性的,意味著這類線粒體病的發(fā)生需要父母雙方提供的基因拷貝都含有相同的點突變。上述mtDNA的遺傳和突變特征決定了線粒體病的臨床表現(xiàn)具有以下特點:①多呈母性遺傳特征,但核基因突變導(dǎo)致的線粒體病可呈常染色體顯性或常染色體隱性遺傳;②兒童好發(fā),多伴有體格和智能發(fā)育遲滯;③腦和骨骼肌等對能量依賴程度較高的器官容易同時受累;④可合并神經(jīng)肌

7、肉以外的其他系統(tǒng)的癥狀和體征;⑤進行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完全消失,與此同時又有其他新的癥狀出現(xiàn);同一癥狀和體征也可有多次緩解、復(fù)發(fā);⑥線粒體病也可以表現(xiàn)為單一器官受累,如耳蝸神經(jīng)、視神經(jīng)、脂肪組織、骨骼肌或心肌。線粒體疾病主要分為兩大類:遺傳性和獲得性疾病,前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙,后者主要由毒素、藥物和衰老引起。目前的主要研究集中于線粒體DNA突變與線粒體疾病臨床表型的相互關(guān)系上。三線粒體腦肌病許多人類疾病的發(fā)生與線粒體功能缺陷相關(guān),如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病,老年性癡呆、

8、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老等,有人統(tǒng)稱為線粒體疾病。線粒體結(jié)構(gòu)、功能異??梢詫?dǎo)致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見1.神經(jīng)系統(tǒng):驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽力障礙、癡呆、

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