凋亡信號(hào)和免疫微環(huán)境對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫調(diào)控作用

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1、凋亡信號(hào)和免疫微環(huán)境對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫調(diào)控作用(中文摘要)免疫自穩(wěn)是免疫應(yīng)答的最重要的特征之一，它保證了免疫應(yīng)答的自限性，即當(dāng)外來(lái)病原體或者抗原被機(jī)體清除后，免疫應(yīng)答會(huì)逐漸減弱直至恢復(fù)至免疫系統(tǒng)的靜息狀態(tài)，以維持機(jī)體的相對(duì)的平衡，這提示機(jī)體必然存在相應(yīng)的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能。在免疫應(yīng)答過(guò)程中，抗原遞呈細(xì)胞發(fā)揮著橋梁的作用，連接著外來(lái)的抗原的識(shí)別和相應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞的應(yīng)答。而樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcells，DC)是目前已知的功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞，具有直接刺激初始T細(xì)胞增殖的獨(dú)特功能。它們主要以非成熟狀態(tài)存在于非淋巴組織內(nèi)，此時(shí)，獲取抗原是其主要功能。當(dāng)外界的病原微生物或

2、其它異物侵入機(jī)體，DC獲取抗原，遷移至外周免疫器官中．在此過(guò)程中，DC獲得成熟，主要表現(xiàn)為抗原攝取能力降低，而抗原遞呈功能增強(qiáng)。在外周免疫器官中，DC將抗原遞呈給T細(xì)胞，從而激發(fā)免疫應(yīng)答。根據(jù)機(jī)體的免疫自穩(wěn)的原則，DC不可能持續(xù)地活化T細(xì)胞，那么，完成了抗原遞呈功能的DC，其最終命運(yùn)是怎樣的呢?目前的研究表明，DC在活化T細(xì)胞的同時(shí)，亦受到來(lái)自于T細(xì)胞的作用，引起自身的凋亡，以有效地下調(diào)免疫應(yīng)答。目前普遍認(rèn)為，成熟DC在完成抗原提呈功能而激活T細(xì)胞之后，通過(guò)自身發(fā)生凋亡而實(shí)現(xiàn)免疫負(fù)向調(diào)控。但是，由于免疫應(yīng)答都是在外周免疫器官的微環(huán)境中進(jìn)行的，而免疫微環(huán)境由基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，含有眾多

3、的膜分子和可溶性的細(xì)胞因子，因此，外周免疫器官特殊的微環(huán)境在為免疫應(yīng)答的進(jìn)行提供良好條件的同時(shí)，也必將對(duì)參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞的功能狀態(tài)和命運(yùn)有所調(diào)節(jié)。因此，脫離基質(zhì)微環(huán)境的影響而研究和談?wù)撁庖呒?xì)胞在應(yīng)答后的命運(yùn)歸宿，所得到的結(jié)論不可能反映在體的真實(shí)情況。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在不需要外來(lái)細(xì)胞因子的作用下，脾臟基質(zhì)長(zhǎng)期培養(yǎng)體系(LTC)中，可誘導(dǎo)造血前體細(xì)胞產(chǎn)生DC樣細(xì)胞，具有DC的形態(tài)和功能。也有研究發(fā)現(xiàn)，肺部、腦組織和腎臟內(nèi)的DC在微環(huán)境的作用下，其功能發(fā)生變化，成為具有調(diào)節(jié)性作用的DC，我們以前的實(shí)驗(yàn)也證明，用來(lái)源于脾臟的內(nèi)皮型基質(zhì)細(xì)胞ESSC來(lái)模擬免疫微環(huán)境，將成熟DC與其共培養(yǎng)后，成熟DC獲得

4、了繼續(xù)增殖的能力，而且，其功能也發(fā)生了質(zhì)的變化，由原來(lái)的刺激T細(xì)胞增殖變成只能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化而不能刺激其增殖，而且可以抑制成熟DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞的增殖。這提示免疫微環(huán)境對(duì)于DC的分化發(fā)育和功能具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)功能。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的機(jī)制之一，一旦細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，機(jī)體將發(fā)生腫瘤、自身免疫性疾病等等。也有實(shí)驗(yàn)證明，不同器官的微環(huán)境或者通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞表面的分子或者通過(guò)分泌的可溶性因子，有助于不同類(lèi)型的細(xì)胞免于凋亡(其實(shí)，實(shí)驗(yàn)中僅僅是觀察對(duì)于細(xì)胞凋亡的預(yù)防作用)·比如，胸腺的上皮細(xì)胞可以抑制皮質(zhì)激素引起的胸腺細(xì)胞2墨三堊墨丕蘭堡主莖堡絲蘭一一．——的凋亡，骨髓的基質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)分泌CX

5、CLl2與慢性B細(xì)胞淋巴瘤表面的CXCR4作用而阻止B細(xì)胞的凋亡，表達(dá)的血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子．1(PECAM-1)和ⅥA·4使造血前體細(xì)胞免于凋亡，基質(zhì)細(xì)胞可以阻止1L．2撤退性T細(xì)胞塌亡，1FN-p參與其中，肺部的戌纖維細(xì)胞可以通過(guò)PGE2依賴的方式抑制活化誘導(dǎo)的T細(xì)胞死亡。這些研究表明，器官微環(huán)境在保護(hù)細(xì)胞免于凋亡方面發(fā)揮了重要的作用。但是，到目前為止，尚來(lái)見(jiàn)免疫微環(huán)境對(duì)已經(jīng)發(fā)生凋亡的免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)我們以往的工作基礎(chǔ)以及免疫器官微環(huán)境對(duì)免疫應(yīng)答的可能調(diào)控作用，我們推測(cè)，盡管有實(shí)驗(yàn)證實(shí)DC在發(fā)揮完功能后發(fā)生凋亡，免疫微環(huán)境可能會(huì)對(duì)凋亡的DC發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而使DC抵抗凋亡或者

6、不易于發(fā)生凋亡，也因此與DC的體內(nèi)數(shù)量極少但功能強(qiáng)大的特性相適應(yīng)。為了研究在免疫微環(huán)境中DC的命運(yùn)，我們利用本室建立的來(lái)源子小鼠脾臟的基質(zhì)細(xì)胞ESSC模擬體內(nèi)的微環(huán)境，建立在免疫應(yīng)答過(guò)程中DC凋亡的模型，然后將凋亡的DC利用分選流式細(xì)胞儀接種至預(yù)先鋪好ESSC的培養(yǎng)板中，觀察DC的各種生物學(xué)性狀的變化。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，體外用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)體內(nèi)可能情況的大劑量的LPS加上CHX處理DC，或者將DC與抗原特異性T細(xì)胞共培養(yǎng)，或者用IFN7與抗MHCII類(lèi)分子抗體處理DC，都可以誘導(dǎo)DC凋亡。利用A．nnexinV／Je-1／7AAD(或AnncxinVfR．123／7AM3)標(biāo)記，可以將凋亡DC

7、分為早、中、晚三期，Annex．inV+R1236'吐7A．AD‘為早期凋亡DC，Armexin擴(kuò)R123””7AAD-為中期凋亡DC，而Annex．inV+R123?7AAD+為晚期凋亡DC。利用分選流式細(xì)胞儀分別將其分選至內(nèi)皮樣基質(zhì)細(xì)胞ESSC單層細(xì)胞上或含有GM．CSF／IL．4的培養(yǎng)基后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，凋亡早期的DC在含有GM-CSF肛一的培養(yǎng)基中就可以重新存活，但凋亡中晚期的DC在含有GM-CSF／IL-4的培養(yǎng)基