樹(shù)突狀細(xì)胞分子剎車(chē)在抗腫瘤免疫中的作用

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1、Nature：樹(shù)突狀細(xì)胞分子剎車(chē)在抗腫瘤免疫中的作用在小鼠的卵巢癌模型小，激活樹(shù)突狀細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1,能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞抗腫瘤免疫的作用。腫瘤微環(huán)境屮的細(xì)胞時(shí)刻暴館于各種刺激之下。這部分可歸因于缺氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失常。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是負(fù)責(zé)蛋口質(zhì)折疊的細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)后，細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋口堆積——也就是所謂的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。癌癥細(xì)胞通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能從缺氧缺營(yíng)養(yǎng)的環(huán)境中生存下來(lái)?？茖W(xué)家們目前仍不清惣，這條通路是否影響腫瘤微環(huán)境中的、處于和同環(huán)境的非癌癥細(xì)胞。Cubillos-Ruiz發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一篇論文指出,在小鼠

2、的卵巢癌模型中,誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞屮的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，會(huì)影響樹(shù)突狀細(xì)胞的適應(yīng)性抗腫瘤免疫功能。樹(shù)突狀細(xì)胞是遍布丁?各種器官中的一類(lèi)免疫細(xì)胞。樹(shù)突狀細(xì)胞彼歸類(lèi)丁抗原呈遞細(xì)胞，這是因?yàn)樗鼈兡馨驯磉_(dá)特征性分了結(jié)構(gòu)（抗原）的器官細(xì)胞呈遞給T細(xì)胞，從而引起T細(xì)胞的免疫響應(yīng)。在腫瘤壞境中，樹(shù)突狀細(xì)胞攝取、加工處理和呈遞抗原，是T細(xì)胞免疫響應(yīng)（清楚目標(biāo)腫瘤細(xì)胞）的強(qiáng)效激活者。其它抗原呈遞細(xì)胞包括組織原位的巨噬細(xì)胞和循環(huán)于體內(nèi)的單核細(xì)胞。近年來(lái)，臨床上通過(guò)激活T細(xì)胞的免疫功能，収得了很好的腫瘤治療效果。這些治療通過(guò)兩種方式增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)：1,修飾T細(xì)胞，使具攜

3、帶能夠和腫瘤抗原緊緊結(jié)合的受體：2,阻斷T細(xì)胞上的抑制性調(diào)控分了。然而，這種治療不是對(duì)所有的患者都有效，因此科學(xué)家們迫切需要發(fā)現(xiàn)其它抗腫瘤免疫的分了剎車(chē)。T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的相互作用通常發(fā)生在組織的淋巴結(jié)中，現(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二者的相互作用也發(fā)生于腫瘤內(nèi)部。這意味著，腫瘤微壞境中的樹(shù)突狀細(xì)胞能夠影響T細(xì)胞的腫瘤殺傷效果。因此，深入了解腫瘤和關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞特性非常有必要，同時(shí)發(fā)現(xiàn)能最人化激活樹(shù)突狀細(xì)胞抗原呈遞能力的分子是未來(lái)藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。腫瘤小樹(shù)突狀細(xì)胞的功能通常發(fā)生改變，而科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了一系列腫瘤微環(huán)境下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞功能的機(jī)制，包括腫瘤位點(diǎn)樹(shù)突

4、狀細(xì)胞的聚集減少，腫瘤細(xì)胞及其周邊細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因了增加，從而產(chǎn)生抑制免疫。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相應(yīng)受多個(gè)信號(hào)分了調(diào)控，其屮酶IRE1a和它的催化底物XBP1轉(zhuǎn)錄因了是進(jìn)化保守的一條通路。癌癥細(xì)胞表達(dá)XBP1,能促進(jìn)腫瘤生氏。在小鼠的卵巢癌模型中,Cubillos-Ruiz證實(shí)，腫瘤相關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞中，活性氧簇會(huì)發(fā)生聚集。活性氧簇能導(dǎo)致脂質(zhì)降解，而脂質(zhì)降解的產(chǎn)物堆積會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而導(dǎo)致XBP1的激活（圖1）。這些樹(shù)突狀細(xì)胞的基因表達(dá)分析結(jié)果表明，表達(dá)XBP1的細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)合成，而缺乏XBP1的細(xì)胞則不會(huì)出現(xiàn)這種情況。腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞T細(xì)胞圖1XBP1激活抑

5、制腫瘤抗原呈遞。抗腫瘤響應(yīng)依賴(lài)樹(shù)突狀細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞激活后會(huì)殺傷攜帶抗原的腫瘤細(xì)胞。Cubillos-Ruiz等人證實(shí)，腫瘤相關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞中，會(huì)產(chǎn)生活性氧簇，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1的激活，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)合成。樹(shù)突狀細(xì)胞中脂肪的堆積會(huì)降低其抗原呈遞能力，從而抑制T細(xì)胞的腫瘤殺傷效應(yīng)。巨噬細(xì)胞也對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有貢獻(xiàn)。Culillos-Ruiz等人進(jìn)一步敲除了表達(dá)CDllc（樹(shù)突狀細(xì)胞中高表達(dá)的一種整介蛋白）的細(xì)胞中的XBP1基I大1,或是通過(guò)短的抑制性RNA分子來(lái)抑制XBP1的表達(dá)，從而降低樹(shù)突狀細(xì)胞屮的脂質(zhì)堆積，

6、增強(qiáng)其抗原呈遞能力，促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤區(qū)域聚集，減慢腫瘤生長(zhǎng)?；钚匝醮匾约爸|(zhì)的清除劑都有類(lèi)似的效果，這意味著XBP1促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)至少部分機(jī)制是誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞屮的脂質(zhì)合成。盡管樹(shù)突狀細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下，會(huì)高表達(dá)CDllc,其它抗原呈遞細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞源細(xì)胞也能表達(dá)CDllc,因此抑制表達(dá)CDllc細(xì)胞中的XBP1帶來(lái)的治療效果不一定全部來(lái)印于具對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的作用。XBP1在穩(wěn)態(tài)條件下，對(duì)抗原呈遞細(xì)胞的牛理功能有重要作用：抑制非腫瘤相關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞中的XBP1能造成細(xì)胞死亡，并降低抗原呈遞能力。激活的巨噬細(xì)胞中XBP1表達(dá)下降,會(huì)減少微生物抗原響應(yīng)

7、中細(xì)胞因子的釋放。Cubillos-Ruiz等人的研究中，抑制CDllc表達(dá)的細(xì)胞中的XBP1不影響細(xì)胞的存活，并且提高樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能，這和以往的研究結(jié)果是相反的。這意味著，在腫瘤相關(guān)的樹(shù)突狀細(xì)胞中，XBP1不再具有維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。而腫瘤或腫瘤環(huán)境多人程度地激活了XBP1,或是調(diào)整了它的功能仍是未知，這也是科學(xué)家們需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。在腫瘤小鼠和癌癥病人中，腫瘤和關(guān)的CDllc表達(dá)細(xì)胞中都存在脂質(zhì)堆積的現(xiàn)象。這些研究屮的CDllc表達(dá)細(xì)胞究競(jìng)是樹(shù)突狀細(xì)胞，還是單核細(xì)胞源細(xì)胞，還是巨石細(xì)胞需要通過(guò)進(jìn)一步的細(xì)胞特異性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。巨噬細(xì)胞屮

8、的脂質(zhì)堆積和神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病也冇關(guān)聯(lián)。研究XBP1對(duì)這些疾病的發(fā)展是否起作用