半富馬酸喹硫平合成工藝改進(jìn)的研究

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1、半富馬酸喹硫平合成工藝改進(jìn)的研究論文作者簽名：指導(dǎo)教師簽名：論文評(píng)閱人l：評(píng)閱人2：評(píng)閱人3：評(píng)閱人4：評(píng)閱人5：答辯委員會(huì)主席：委員1：委員2：委員3：委員4：委員5：⑧張華隱鈾坪閏隱名坪閏答辯日期：墨!堡哆：2c7ResearchontheSynthesisofQuetiapineHemifumarateAuthor’Ssignature：型塑3旦墊Supervisor'ssignature：么叢笸；：碰忑ExternalReviewers：1’’。。CommitteeChaiqExaminingommitteeChairoerson：ExaminingComm

2、itteeMembers：Date。foraldefence：出吲蘭兮z2DJ2浙江大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得浙鎏太堂或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名：季長華簽字日期：2c)J乙年3月J日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解浙江太堂有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交本論文的復(fù)印件和磁盤，

3、允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)逝江太堂可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索和傳播，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書)學(xué)位論文作者簽名：薌飫咩導(dǎo)師簽名：簽字日期：2DJz年弓月J日簽字日期：≥力r^年鄉(xiāng)月f日致謝本論文是在我的導(dǎo)師陳新志教授的悉心指導(dǎo)下完成的。陳老師淵博的學(xué)識(shí)，敏捷的思維，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度，精益求精的工作作風(fēng)，誨人不倦的高尚師德，樸實(shí)無華、平易近人的人格魅力對(duì)我產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，不僅讓我學(xué)習(xí)到了豐富的專業(yè)知識(shí)和本領(lǐng)，而且使我明白了許多做人的道理，使我受益終身。本論文從課題的選擇、技術(shù)

4、路線的設(shè)計(jì)和探索、實(shí)驗(yàn)工作的展開到論文的最后完成，每一步都是在陳老師的悉心指導(dǎo)下完成的，傾注了陳老師大量的心血。在此，謹(jǐn)向陳老師表示崇高的敬意和衷心的感謝!本課題的實(shí)驗(yàn)和論文的順利完成，還離不開實(shí)驗(yàn)室中的錢超老師、師兄周少東，以及計(jì)立、羅虎、李桂花、阮建成、趙亮、葛新等同學(xué)的關(guān)心和大力幫助，在我這兩年半研究生階段的學(xué)習(xí)和生活中，與他們的交流和相處使我受益良多，是他們讓我感受到了實(shí)驗(yàn)室大家庭的溫暖。此外，我特別感謝我的父母和朋友們，感謝他們對(duì)我的關(guān)心、理解、支持和鼓勵(lì)。由于時(shí)間的倉促和本人專業(yè)知識(shí)的不足，整篇論文肯定存在著尚未發(fā)現(xiàn)的缺點(diǎn)和錯(cuò)誤。懇請(qǐng)閱讀此篇論文的老師、

5、同學(xué)多予指正，不勝感激!張華2012年1月于浙江大學(xué)浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要半富馬酸喹硫平(化學(xué)名：11_[4一[2．(2．羥基乙氧基)乙基]．1．哌嗪基】二苯并[b，f][1，4】硫氮雜卓半富馬酸鹽)是由英國Zeneca公司開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，其療效好，在臨床上獲得了廣泛的應(yīng)用。目前的生產(chǎn)工藝存在起始原料成本較高；采用了環(huán)境不友好物質(zhì)氯甲酸苯酯，且原子利用率低；環(huán)合過程使用了大大過量的多聚磷酸等缺點(diǎn)，因此開展半富馬酸喹硫平合成工藝改進(jìn)的研究具有重要意義。本文在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了半富馬酸喹硫平的合成工藝，即以鄰硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化，硫醚化．還原“

6、一鍋法”得到2，2’．二氨基二苯硫醚，再經(jīng)成鹽、乙?；?、單重氮化、脫氮、中和得到2．氨基二苯硫醚，然后與三光氣反應(yīng)得到2．異氰酸基二苯硫醚，接著經(jīng)環(huán)合、三氯氧磷氯化、與N．[2．(2．羥基乙氧基)乙基]哌嗪縮合得到喹硫平，最后與富馬酸成鹽得到半富馬酸鹽，總收率為33．6％(以鄰硝基苯胺計(jì))。具體工藝條件如下：(1)以鄰硝基苯胺為原料，在5～10。C條件下與亞硝酸鈉、鹽酸進(jìn)行重氮化反應(yīng)，接著與硫化鈉進(jìn)行硫醚化．還原“一鍋法”反應(yīng)，即首先在45～50。C條件下進(jìn)行硫醚化反應(yīng)4h，然后升溫至80。C還原反應(yīng)4h得到2，2’．二氨基二苯硫醚；接著在30℃下分別與等摩爾的鹽酸

7、反應(yīng)1．5h成鹽、與乙酸酐反應(yīng)1．5h形成酰胺，然后在5～10℃條件下與亞硝酸鈉、鹽酸進(jìn)行重氮化反應(yīng)；最后在乙醇作為還原劑、50～55℃條件下進(jìn)行脫氮反應(yīng)2h，氫氧化鈉溶液中和后得到2．氨基二苯硫醚，以上幾步反應(yīng)總收率為55．6％。(2)在甲苯作為溶劑、60℃條件下，將2．氨基二苯硫醚的甲苯溶液滴加到三光氣的甲苯溶液中，反應(yīng)2h后得到了2．異氰酸基二苯硫醚，較合適的原料摩爾比為2．氨基二苯硫醚：三光氣=1：O．37；接著在100。C、多聚磷酸與S．強(qiáng)酸的混合酸作為催化劑的條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)5h得到了關(guān)鍵中間體10．H．二苯并【b，q[1，4]硫氮雜卓．11．酮，