無菌制劑GMP檢查張華

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1、無菌藥品的GMP檢查上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心張華2009-04提綱無菌藥品及特性無菌藥品GMP管理的基本原則無菌藥品生產(chǎn)管理的要點無菌藥品的GMP檢查要點22009-04無菌藥品及特性無菌藥品一般指沒有活體微生物存在的藥品特性無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度32009-04實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險污染交叉污染混淆和差錯42009-04確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略參考ICHQ6A52009-04無菌藥品G

2、MP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September200562

3、009-04無菌藥品生產(chǎn)管理的要點生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染72009-04小組討論有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？82009-04無菌保證系統(tǒng)定義為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S92009-04最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)產(chǎn)品設(shè)計原輔料和工藝輔助材

4、料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進(jìn)入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓(xùn)、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預(yù)防性維護(hù)、失敗模式分析、預(yù)防人為差錯、驗證校驗等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S102009-04無菌藥品的

5、GMP檢查要點應(yīng)重點圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進(jìn)行檢查現(xiàn)場檢查了解廠房、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵操作核對相關(guān)規(guī)程和記錄記錄需要進(jìn)一步核實的信息文件檢查核查驗證文件抽查相關(guān)規(guī)程和記錄112009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的小容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，在洗安瓿和隧道烘箱干熱處理工序，你會問哪些問題？122009-04小組討論假如你在檢查一家粉針劑的生產(chǎn)企業(yè)，可通過觀察窗看到無菌灌裝間，你會問哪些問題？132009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的大容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，正在滅菌間檢查，你會問哪些問題？142009-04

6、小組討論152009-04廠房的檢查要點廠房布局和建造潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控（包括動態(tài)監(jiān)控）HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控162009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實上的非無菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無菌區(qū)設(shè)單獨的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗證172009-04設(shè)備的檢查要點適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、

7、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用182009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產(chǎn)線，采用單機灌封192009-04生產(chǎn)用水的檢查要

8、點水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔202009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純