外源化學(xué)物致癌作用

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1、第八章外源化學(xué)物致癌作用2021/9/201腫瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潛能的細胞受致癌因素作用后，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物。人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。腫瘤分類：1、良性腫瘤：呈膨脹生長，與周圍組織有明顯界限，多有包膜，生長具有“自限性”，對機體的破壞性小。2、惡性腫瘤：呈增殖失控，細胞異常分化，且具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力。（1）癌（carcinoma）：上皮細胞來源的惡性腫瘤（2）肉瘤（sarcoma）：由間質(zhì)細胞來源的惡性腫瘤2021/9/202毒理學(xué)中的“癌”是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及良性腫瘤。實際上毒理學(xué)中所指的化學(xué)致癌作用，

2、是指化學(xué)致腫瘤作用?；瘜W(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)：凡是能引起生物體腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物。2021/9/2031775年由英國的Pott報導(dǎo)煤煙和煤焦油是清掃煙囪工人陰囊癌的主要病因。瑞典的Reher觀察到，苯胺染料生產(chǎn)工人膀胱癌的發(fā)病率升高，當時認為苯胺為致癌原因，后來發(fā)現(xiàn)主要與在其生產(chǎn)中同時存在的聯(lián)苯胺及β-萘胺有關(guān)。英國的Kennaway從焦油瀝青中分餾出致癌物苯并（a）芘，又陸續(xù)報導(dǎo)了一些多環(huán)芳烴類物質(zhì)可引起腫瘤的

3、發(fā)病率提高。2021/9/204第一節(jié)化學(xué)致癌過程細胞癌變的多階段學(xué)說?腫瘤發(fā)生是一個長期的、多階段、多基因改變累積的過程，具有多基因控制和多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。?化學(xué)致癌過程至少可分為:引發(fā)（initiation）促長（promotion）進展（progression）2021/9/2051.引發(fā)階段（Initiation)2.促長階段（Promotion)3.進展階段（Progression)DNA損傷損傷固定遺傳性狀改變突變細胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進腫瘤細胞的分裂和增生突變細胞生長速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強生理生化和免疫性狀改變2021/9/206（進展）2021/9/20

4、7正常上皮結(jié)腸癌的多階段模型上皮過度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸潤轉(zhuǎn)移引發(fā)階段促長階段進展階段由抑癌基因APC丟失開始，癌基因Ras突變促進克隆的發(fā)展，導(dǎo)致腺瘤發(fā)生。抑癌基因DCC和p53缺失，促進結(jié)腸腫瘤從良性到惡性發(fā)展。2021/9/2081、引發(fā)階段引發(fā)（啟動）是遺傳毒性發(fā)生的過程，是化學(xué)致癌的第一步。致癌物直接作用于DNA，引起基因突變，使單個或少量細胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變，成為突變細胞，或稱“啟動細胞”，誘發(fā)細胞突變的因素稱為引發(fā)劑（啟動劑）。啟動細胞的表型可能正常，它必須通過克隆擴增才能形成損傷。在接觸致癌物與發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化之間要有一個相當長的潛伏期

5、，需要啟動效應(yīng)的遺傳傳遞。2021/9/2091.引發(fā)階段（Initiation)2.促長階段（Promotion)3.進展階段（Progression)DNA損傷損傷固定遺傳性狀改變突變細胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進腫瘤細胞的分裂和增長突變細胞生長速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強生化學(xué)和免疫性狀改變引發(fā)階段的主要特征?不可逆?需要通過細胞分裂加以固定?劑量-反應(yīng)顯示沒有可測定的閾值，無可測定的最大反應(yīng)?存在自發(fā)的引發(fā)作用?對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感?引發(fā)作用必須發(fā)生在促長作用之前，“純”引發(fā)作用在無促長時不導(dǎo)致腫瘤2021/9/20102、促長階段細胞在致癌物的作用下變成啟動細

6、胞后，在某些因素作用下，以相對于周圍正常細胞的選擇優(yōu)勢進行克隆擴增，形成鏡下或肉眼可見的細胞群，即良性腫瘤（如乳頭狀瘤或腺瘤）。促長價段癌細胞的表型發(fā)生變化，惡性腫瘤細胞的各種性狀得以表達。起促進作用的因素稱為促長劑或促癌劑。促癌劑包括多種人類環(huán)境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高鹽高脂飲食、糖精、香煙煙霧等。其中煙霧既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的啟動劑，同時也是促癌劑。人體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)也具有促癌作用，如雌激素對乳腺癌有促進作用；膽酸是結(jié)腸癌與肝癌的促進劑。2021/9/2011促癌劑的作用機理：①通過細胞毒性或激素作用刺激細胞增殖。如高脂肪飲食可使乳腺癌的

7、發(fā)病率增高，原因是高脂肪飲食可使催乳素分泌增多，而催乳素對乳腺癌的發(fā)生有促進作用。②抑制細胞間的信息互通，從而解除細胞生長的接觸抑制，使啟動了的細胞能逃脫周圍正常細胞的抑制，出現(xiàn)增殖失控。③免疫抑制。2021/9/20121.引發(fā)階段（Initiation)2.促長階段（Promotion)3.進展階段（Progression)DNA損傷損傷固定遺傳性狀改變突變細胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進腫瘤細胞的分裂和增長突變細胞生長速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強生化學(xué)和免疫性狀改變促長階段的主要