藥物設計的生命科學基礎

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1、新藥設計原理與方法主講：李弟灶南開大學藥學院2012-09-28第二章藥物設計的生命科學基礎第一節(jié)藥物作用的生物靶點藥物不管在體內(nèi)起什么樣的作用，其本質(zhì)都是藥物有機分子與機體組織中具有重要功能的生物大分子之間進行物理化學反應的最終結(jié)果。這些存在于生物體內(nèi)，能與結(jié)構(gòu)特異性（專屬性、選擇性）藥物有機小分子發(fā)生特異性結(jié)合并產(chǎn)生相應藥理作用（發(fā)揮藥效）的機體組織成分（靶細胞膜上的結(jié)構(gòu)特異性生物大分子），一般稱為受體（Receptor）。藥物-受體作用滿足的條件：1）二者在立體空間上互補；2）電荷分布匹配一、生物靶點的分類以受體

2、為靶點：選擇性、特異性以酶為靶點：親和力、特異性以離子通道為靶點:Na+、Ca2+、K+以核酸為靶點：反義技術(shù)二、機體生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能越來越多的受體被鑒定為具有特殊生物學功能的蛋白質(zhì)和核酸，而大多受體是細胞膜上具有三四級結(jié)構(gòu)的彈性內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和細胞漿內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)三維實體及DNA和RNA生物大分子。了解這些生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能是進行合理藥物設計的關(guān)鍵。（一）生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征與共性具有多種單體的共聚物具有多層次結(jié)構(gòu)生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性具有多種單體的共聚物1.蛋白質(zhì)多肽鏈的一級結(jié)構(gòu)由酰胺鍵（肽鍵）連接，多

3、肽鏈中氨基酸的種類和排列順序，也包括鏈或鏈間二硫橋鍵的位置等；三種形式（無分支開鏈多肽、分支開鏈多肽和環(huán)狀多肽）；由遺傳基因決定。2.DNA、RNA多聚核苷酸鏈的一級結(jié)構(gòu)單核苷酸（單體）通過3’,5’-磷酸二酯鍵按照不同順序聚合串聯(lián)而成的長鏈大分子。是物種遺傳的基礎（具有極其重要的生物學意義）。3.多糖由很多單糖縮去許多分子的水而成的長鏈狀結(jié)構(gòu)的糖苷。有機界中分布最廣，生物體重要的組成成分和主要供能物質(zhì)。具有多層次結(jié)構(gòu)1.蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)組成蛋白質(zhì)的多肽鏈并不是伸直展開的，而是折疊、盤曲成一定空間構(gòu)象。主鍵：肽鍵；副

4、鍵：其他非共價交聯(lián)鍵，如鹽鍵、氫鍵、二硫鍵和疏水鍵等，使多肽鏈折疊盤曲，構(gòu)成蛋白質(zhì)的二、三、四級結(jié)構(gòu)，在穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象方面具有重要作用。二級結(jié)構(gòu)：指蛋白質(zhì)的肽鏈本身三維結(jié)構(gòu)的規(guī)律性。主要指每一條多肽鏈本身線性順序中位置比較接近的氨基酸殘基間所形成的立體結(jié)構(gòu)。由肽鏈中羰基與亞氨基之間形成氫鍵來維系（α-Helix，β-PeatedSheet）。三級結(jié)構(gòu)：指蛋白質(zhì)分子在二級結(jié)構(gòu)的基礎上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結(jié)構(gòu)?？繗滏I、鹽鍵及疏水鍵來維系?！八苄郧驙畹鞍追肿印?，eg.許多酶分子、肽類激素等。四級結(jié)構(gòu)

5、：指蛋白質(zhì)分子更高一級的空間結(jié)構(gòu)，是多個具有三級結(jié)構(gòu)亞基的聚集體。亞基之間借副鍵相互聚合構(gòu)成一定的空間構(gòu)象。不是所有蛋白質(zhì)分子都具有四級結(jié)構(gòu)。MonomerFoldMetalBindingSiteBiologicalFunctionImplicationTT1808fromThermusThermophilusHB8PA_NSdairestrictionendonucleaseBiologicalFunctionImplicationThr157proteaseactivityLys102cap/vRNApromote

6、rbindingHis41/Asp108/Glu119endonucleaseactivity2.DNA、RNA的三維空間結(jié)構(gòu)均通過某些化學鍵（如氫鍵）在一級結(jié)構(gòu)的基礎上使本來長鏈狀的分子盤曲而形成螺旋狀的二級空間結(jié)構(gòu)。還能進一步形成環(huán)狀或麻花狀的三級結(jié)構(gòu)。DNA：由兩條相互裹繞著的走向相反（5’→3’;3’→5’）的多核苷酸長鏈組成，脫氧核糖和磷酸排列在每條鏈外側(cè)，堿基在內(nèi)側(cè)（互補配對）；DNA分子中的堿基排列順序和堿基配對關(guān)系是生物物種遺傳的基礎。一個DNA分子上一部分結(jié)構(gòu)發(fā)生細微的變化就意味著遺傳基因的突變。RN

7、A：核糖核酸是由與A、G、C、U等堿基相應的各種核苷酸通過磷酸二酯鍵而形成的多核苷酸長鏈分子。一般以單鍵形式存在，但單鏈的RNA分子可通過自身回折而成一定的空間構(gòu)象，這種回折的多核苷酸鏈中，A-U,G-C之間分別配對，形成許多短的二三級結(jié)構(gòu)的雙股螺旋區(qū)。RNA與蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，參與蛋白質(zhì)生物合成的RNA有三種：mRNA（蛋白質(zhì)生物合成的模板）、tRNA（氨基酸搬運工具），rRNA（蛋白質(zhì)生物合成的場所）.生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性1.一級結(jié)構(gòu)的改變生物高分子在體內(nèi)合成后，往往需要經(jīng)過某些“加工”才能變成具有特定結(jié)構(gòu)和生

8、物功能的分子?！凹庸ぁ狈绞剑好盖校ù蠓肿拥臒o活性前體在體內(nèi)經(jīng)剪裁和重組才能變成有生物活性的分子--激活）；個別單體的化學修飾；接枝。2.高級結(jié)構(gòu)的改變生物大分子的高層次結(jié)構(gòu)是靠分子內(nèi)非共價鍵來維系的，這些非共價鍵使分子中很多基團不能自由轉(zhuǎn)動。另一些多數(shù)在表面的基團因不參入非共價鍵的形成，自由度較大，可處于不停的熱運動中。有些非共價