藥物設(shè)計的生命科學(xué)基礎(chǔ)1

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1、藥物設(shè)計學(xué)王遠強12第二章藥物設(shè)計的生命科學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)藥物作用的生物靶點第二節(jié)藥物與靶點相互作用理論第三節(jié)藥物與靶點相互作用類型第四節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)運原理第五節(jié)藥物代謝3思考題常見的藥物作用靶點有哪些？藥物與靶點相互作用的誘導(dǎo)契合理論的基本思想是什么？簡述藥物與靶標之間的相互作用類型及相應(yīng)作用力的強弱？4第一節(jié)藥物作用的生物靶點藥物作用的靶點：與藥物特異性結(jié)合的生物大分子。483個5藥物作用的生物靶點人類基因序列隱藏著大約5000-10000個潛在的藥物作用靶點。6受體：細胞膜上或細胞內(nèi)能識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內(nèi)部，進

2、而引起生物學(xué)效應(yīng)；配體：和生物大分子結(jié)合的任何分子；激動劑：和受體相作用的配體，能夠調(diào)控內(nèi)在的生物學(xué)響應(yīng)；拮抗劑：和受體相作用的配體，能夠以直接（通過競爭相互作用）或者間接（通過變構(gòu)作用）的方式阻止激動劑的作用；一、受體作為生物靶點7受體作為生物靶點根據(jù)受體存在的位置，受體可大致分為三類：1.細胞膜受體：位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體等。2.胞漿受體：位于靶細胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體。3.胞核受體：位于靶細胞的細胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體。8根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點將受體分為四類：1.含離子通道

3、的受體（離子帶受體）：如N-型乙酰膽堿受體鈉離子通道。2.G蛋白偶聯(lián)受體：M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體等。3.具有酪氨酸激酶活性的受體：如胰島素受體。4.調(diào)節(jié)基因表達的受體（核受體）：如甾體激素受體、甲狀腺激素受體等。受體作為生物靶點9101112rhodopsinNature2008,454,10July13beta2-adrenergicreceptor靜脈曲張和心血管類疾病的重要靶標Naturevol450,15November2007Comparisonofβ2ARandrhodopsinstructures.Naturevol450,15November20071

4、5二、酶作為靶點酶：生命體中具有催化功能的蛋白質(zhì)；具有催化效率高、專一性強、作用條件溫和等特點。底物：參與酶反應(yīng)的物質(zhì)，經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物；酶是生物催化劑。絕大部分酶是蛋白質(zhì)，還有一些核糖核酸RNA具有催化作用，稱為核酶（ribozyme）。細胞的代謝由成千上萬的化學(xué)反應(yīng)組成，幾乎所有的反應(yīng)都是由酶（enzyme）催化的。酶對于動物機體的生理活動有重要意義，不可或缺。酶的發(fā)現(xiàn)：斯帕蘭札尼研究鷹的消化作用17（一）可逆抑制作用（reversibleinhibition）抑制劑與酶蛋白以非共價方式結(jié)合，引起酶活性暫時性喪失。抑制劑可以通過透析、超濾等物理方法被除去，并且能部分或全

5、部恢復(fù)酶的活性。根椐抑制劑與酶結(jié)合的情況，又可以分為競爭性抑制、非競爭性抑制、混合抑制等。酶的抑制劑：能夠以可逆或不可逆的方式阻止底物和酶結(jié)合的配體。181.競爭性抑制（competitiveinhibitor）競爭性抑制劑因具有與底物相似的結(jié)構(gòu)，與底物競爭酶的活性中心，與酶形成可逆的EI復(fù)合物，減少的酶與底物結(jié)合的機會，使酶的反應(yīng)速度降低的作用。這種抑制作用可通過增加底物濃度來解除。1920磺胺類藥物，與細菌二氫葉酸合成酶的底物之一對氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)相似，與其競爭酶的活性中心，從而達到抑菌的作用。212、非競爭性抑制（non-competitiveinhibitor）非競爭

6、性抑制劑與酶的活性中心以外的必需基團結(jié)合，形成EI或ESI復(fù)合物，結(jié)果不能進一步形成產(chǎn)物P，于是使酶反應(yīng)受到抑制，這種作用不能通過增加底物濃度的方法來消除。競爭與非競爭抑制劑23在可逆的非競爭性抑制作用中：抑制劑結(jié)合在活性中心以外；抑制劑的結(jié)合阻斷了反應(yīng)的發(fā)生。24(二)不可逆抑制（irreversibleinhibition）抑制劑與酶反應(yīng)中心的活性基團以共價形式結(jié)合，從而抑制酶活性。用透析、超濾等物理方法，不能除去抑制劑使酶活性恢復(fù)。例如：有機磷農(nóng)藥中毒（敵百蟲、敵敵畏、樂果殺蟲劑1605、1059等）乙酰膽堿酯酶是羥基酶，與有機磷農(nóng)藥共價結(jié)合后失活，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰

7、膽堿不能及時清除降解，過量地積累引起中毒。25血管緊張素轉(zhuǎn)化酶多種酶可以作為藥物作用的靶點26抗病毒的酶抑制劑27HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑三磷酸胸苷（TTP）28蛋白激酶Proteinkinasesplaypivotalrolesinregulatingaspectsofmetabolism,geneexpression,cellgrowth,celldivisionandcelldifferentiation.29蛋白激酶的結(jié)構(gòu)蛋白激酶的結(jié)構(gòu)31ATP競爭性抑制劑Traxler’sbindingmodel