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《藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)生物靶點(diǎn)課件》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、第一章 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié) 藥物作用的生物靶點(diǎn)根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過(guò)各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引
2、起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。生物靶點(diǎn)的定義和種類能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶點(diǎn)的分類發(fā)現(xiàn)藥物新靶點(diǎn)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物先導(dǎo)物化合物篩選I期試驗(yàn)II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn):藥物作用的靶分子1.以受體為靶點(diǎn)受體（receptor）是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號(hào)分子）的大分子
3、物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。受體的分類細(xì)胞表面受體（surfacereceptor）:主要是同大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用離子通道偶聯(lián)受體（ion-channellinkedreceptor）：如煙堿樣乙酰膽堿受體G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intr
4、acellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信號(hào)分子作用細(xì)胞漿受體：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體細(xì)胞核受體：如甲狀腺素受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)。在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；（d）被
5、激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞表面受體三種類型的細(xì)胞表面受體受體的功能識(shí)別特異的信號(hào)物質(zhì)--配體，識(shí)別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。把識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無(wú)誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。使得胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。受體的主要特征受體與配體結(jié)合的特異性高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性結(jié)合可逆性以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，此即要求藥物僅
6、與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。常見(jiàn)與受體有關(guān)的藥物現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。近年來(lái)，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有α1、α2、βl、β2、β3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有μ、δ、κ、ε、σ亞型等。2.以酶為
7、靶點(diǎn)酶（enzyme）是由活體細(xì)胞合成分泌，對(duì)其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶的分類根據(jù)酶在細(xì)胞的位置細(xì)胞表面酶/胞外酶：如羥甲戊二酰輔酶A還原酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、NO合成酶、乙酰膽堿酯酶胞內(nèi)酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶酶的分類根據(jù)酶催化反應(yīng)的類型氧化還原酶：如單胺氧化酶、細(xì)胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶轉(zhuǎn)移酶：如法尼基轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶異構(gòu)酶：如前列腺素異構(gòu)酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛縮酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶酶的活性中心酶的抑制
