藥物設(shè)計的生命科學基礎(chǔ)1生物靶點

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1、第一章　藥物設(shè)計的生命科學基礎(chǔ)第一節(jié)　藥物作用的生物靶點根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，

2、這包括二者在立體空間上互補；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學反應。生物靶點的定義和種類能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點。這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內(nèi)。NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶點的分類發(fā)現(xiàn)藥物新靶點是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物先導物化合物篩選I期試驗II期試驗I

3、II期試驗化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶點藥物靶點:藥物作用的靶分子1.以受體為靶點受體（receptor）是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。當受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。受體的分類細胞表面受體（surfacereceptor）:主要是同大的信號分子或小的親水性的信號分子作用離子通道偶聯(lián)受體（ion-channellinkedrecepto

4、r）：如煙堿樣乙酰膽堿受體G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信號分子作用細胞漿受體：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體細胞核受體：如甲狀腺素受體細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域，一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)

5、構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應的配體，則釋放出抑制蛋白。糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過擴散穿過細胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；（d）被激活的復合物進入細胞核；（e）與DNA增強子區(qū)結(jié)合；（f）促進受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。細胞表面受體三種類型的細胞表面受體受體的功能識別特異的信號物質(zhì)--

6、配體，識別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。把識別和接受的信號準確無誤的放大并傳遞到細胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應，最后導致特定的細胞反應。使得胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。受體的主要特征受體與配體結(jié)合的特異性高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性結(jié)合可逆性以受體為靶點藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。常見與受體有關(guān)的藥物

7、現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有α1、α2、βl、β2、β3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有μ、δ、κ

8、、ε、σ亞型等。2.以酶為靶點酶（enzyme）是由活體細胞合成分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶的分類根據(jù)酶在細胞的位置細胞表面酶/胞外酶：如羥甲戊二酰輔酶A還原酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、NO合成酶、乙酰膽堿酯酶胞內(nèi)酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶酶的分類根據(jù)酶催化反應的類型氧化還原酶：如單胺氧化酶、細胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶轉(zhuǎn)移酶：如法尼基轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶異構(gòu)酶：如前列腺素異構(gòu)酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛縮酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶酶的活性中心酶的抑制