細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別

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1、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡的基本概念：多細(xì)胞生物中，細(xì)胞死亡有兩種不同的方式。一種是細(xì)胞壞死，它是細(xì)胞在生理過(guò)程中意外死亡，這常見(jiàn)于對(duì)細(xì)胞的侵襲使細(xì)胞受到損傷，是一種被動(dòng)死亡過(guò)程。另一種死亡方式稱(chēng)細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞死亡的一種生理形式，是在基因調(diào)控下細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程。表1細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別特征細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死誘發(fā)因素特定的或生理性各種病理性細(xì)胞數(shù)量單個(gè)細(xì)胞丟失成群細(xì)胞死亡質(zhì)膜完整保持腫脹溶解破壞細(xì)胞核固縮碎裂為片段溶解破碎染色質(zhì)凝集呈半月?tīng)钅：杷删€(xiàn)粒體腫脹通透性增加細(xì)胞色素c釋放腫脹破裂\細(xì)胞器完整損傷內(nèi)

2、容物釋放無(wú)有炎癥反應(yīng)無(wú)有核DNA降解為完整倍數(shù)大小的片段隨機(jī)不規(guī)則斷裂凝膠電泳梯狀條帶形分散形態(tài)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理：一、凋亡相關(guān)的基因和蛋白細(xì)胞凋亡的調(diào)控涉及許多基因，包括一些與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因和抑癌基因。其中研究較多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等。1．Caspase家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線(xiàn)蟲(chóng)中的ced-3，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)：①酶

3、活性依賴(lài)于半胱氨酸殘基的親核性；②總是在天冬氨酸之后切斷底物，所以命名為caspase（cysteineaspartate-specificprotease），方便起見(jiàn)本文稱(chēng)之為凋亡酶；③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。最早發(fā)現(xiàn)人類(lèi)中與線(xiàn)蟲(chóng)ced-3同源的基因[1]是ICE，即：白介素-1β轉(zhuǎn)換酶（Interleukin-1β-convertingenzyme）基因，因該酶能將白介素前體切割為活性分子，故名。通過(guò)cDNA雜交和查找基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，在人類(lèi)細(xì)胞中已

4、發(fā)現(xiàn)11個(gè)ICE同源物[2]，分為2個(gè)亞族（subgroup）：ICE亞族和CED-3家族（圖15-6），前者參與炎癥反應(yīng)，后者參與細(xì)胞凋亡，又分為兩類(lèi)：一類(lèi)為執(zhí)行者（executioner或effector），如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過(guò)自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類(lèi)為啟動(dòng)者（initiator），如caspase-8、9，受到信號(hào)后，能通過(guò)自剪接而激活，然后引起caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活cas

5、pase-3、6、7。細(xì)胞中還具有caspase的抑制因子，稱(chēng)為IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），屬于一個(gè)龐大的蛋白家族。它們能通過(guò)BIR結(jié)構(gòu)域（baculovirusIAPrepeatsdomain）[3]與caspase結(jié)合，抑制其活性，如XIAP。圖1：ICE家族成員A：3類(lèi)caspase：藍(lán)色參與炎癥反應(yīng)，紅色為執(zhí)行者，綠色為啟動(dòng)者；B：caspase-3的結(jié)構(gòu)模型C：caspase-3的活化過(guò)程引自KatjaC.Zimmermann等20012．Apaf-1Apaf-1

6、被稱(chēng)為凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1），在線(xiàn)蟲(chóng)中的同源物為ced-4，在線(xiàn)粒體參與的凋亡途徑中具有重要作用，該基因敲除后，小鼠神經(jīng)細(xì)胞過(guò)多，腦畸形發(fā)育。Apaf-1含有3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：①CARD（caspaserecruitmentdomain）結(jié)構(gòu)域，能召集caspase-9；②ced-4同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合ATP/dATP；③C端結(jié)構(gòu)域，含有色氨酸/天冬氨酸重復(fù)序列，當(dāng)細(xì)胞色素c[4]的結(jié)合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。Apaf-1具有激

7、活Caspase-3的作用，而這一過(guò)程又需要細(xì)胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1/細(xì)胞色素c復(fù)合體與ATP/dATP結(jié)合后，Apaf-1就可以通過(guò)其CARD結(jié)構(gòu)域召集caspase-9，形成凋亡體（apoptosome），激活caspase-3，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。3．Bcl-2家族Bcl-2[5]為凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相當(dāng)于線(xiàn)蟲(chóng)中的ced-9?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少19個(gè)同源物，它們?cè)诰€(xiàn)粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線(xiàn)粒體中細(xì)胞色素c等凋亡因子的釋放

8、。Bcl-2家族成員都含有1-4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4），并且通常有一個(gè)羧端跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembraneregion,TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類(lèi)（圖15-7），一類(lèi)是抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bc