《化學致癌》PPT課件

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1、化學致癌ChemicalCarcinogenesis化學致癌的歷史癌癥是以具有失控細胞生長為共同特征的一類疾病(多因素，多步驟)?；瘜W致癌問題時是當今關注的熱點近年來腫瘤發(fā)病率不斷提高，發(fā)病年齡向低齡化發(fā)展。查明了遺傳因素與病毒的因素與腫瘤有關，但并非是腫瘤發(fā)病率增高的主要原因。發(fā)現(xiàn)環(huán)境化學污染和某些物理有害因素與腫瘤發(fā)病密切相關。WHO指出，人類癌癥90%與環(huán)境因素有關，其中主要為化學因素FDA列出2400種可能對動物致癌的物質。已知化學藥物在動物身上能誘發(fā)腫瘤的數(shù)目為150種以上。對于人類，有20-30種化學物質與腫瘤有關。（環(huán)磷酰胺、氯霉素等）不同環(huán)境因

2、素引起的腫瘤死亡分布一、化學致癌作用一）基本概念1、致癌作用是導致癌癥的一系列內在或外部的多步驟過程，具體包括任何良性或惡性腫瘤的起源或發(fā)生。2、致癌劑能引起人類或動物體內產生腫瘤的化學物質。3、直接致癌物或初發(fā)致癌原指未經代謝或生物轉化就足以激發(fā)致癌效應的母體化合物。4、前致癌劑（物）需經代謝或生物轉化成為另一種化合物，才能誘發(fā)致癌作用的化學物質。5、輔致癌物（腫瘤促進劑）本身無致癌作用，只有與致癌劑同時存在時，能增加后者致癌活性的化學物質。二）致癌過程1、癌癥細胞遺傳型改變（癌癥的體細胞突變理論）2、腫瘤促進劑（非遺傳毒致癌劑）二、化學致癌活性試驗一）慢性

3、動物實驗1、模型設計1）動物兩個種類的嚙齒動物，種屬及性別差異要小。2）對照組建立對照組。3）動物數(shù)量動物數(shù)量要足夠體現(xiàn)陽性反應。4）觀察期給藥應貫穿動物整個生命周期。5）至少三個劑量組a、最大耐受量組b、50%最大耐受量組c、25%最大耐受量組6）給藥途徑7）試驗結束時或每6個月作全面病理學檢查。8）結果分析與評價2、動物長期致癌試驗舉例1）動物幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每組100只。2）劑量與分組給藥組至少三個劑量組、溶劑組、空白組。3）實驗期限大鼠兩年、小鼠一年半4）給藥方式與期限原則上應與臨床擬用途徑一致。5）觀察與檢查注意觀察記錄6）結果分析與評價二

4、）短期癌癥生物分析1、Tg.AC小鼠模型Tg.AC小鼠遺傳行為類似于處于始動作用階段的小鼠，再用致癌劑局部處理后起反應，表皮乳頭狀瘤迅速生長。在增生的細胞中過量表達突變型轉基因，在正常細胞中卻不表達。用初始作用劑或腫瘤促進劑處理，也同樣引起皮膚腫瘤生長。未處理的小鼠具有正常皮膚組織，在試驗期間幾乎不出現(xiàn)自發(fā)腫瘤。用典型始動作用促進劑實驗，用致癌劑處理的小鼠在6個月內皮膚出現(xiàn)惡性腫瘤。2、P53小鼠模型由于只有一個單個功能等位基因，P53小鼠正常生長，但對腫瘤誘發(fā)敏感性增加。這種情況類似于遺傳性腫瘤抑制基因缺陷的個體。給予突變致癌劑時，P53+/-小鼠與正常小鼠

5、相比通常在6個月內迅速生長腫瘤，而未處理的P53+/-小鼠在試驗期間通常不發(fā)生腫瘤。3、哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗1）細胞敘利亞地鼠（SHE）胚胎細胞。2）劑量至少應用3種不同濃度。3）藥物的作用時間藥品一般和細胞接觸24小時，更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。4）外源性代謝活化系統(tǒng)。5）對照組空白、溶劑、陰性和陽性對照組。6）觀察報告細胞固定，染色，計數(shù)，轉化集落數(shù)。7）判定（1）有明確的劑量效應關系（2）無明確的劑量效應關系，有2個或2個以上濃度發(fā)生細胞轉化。（3）單一劑量下出現(xiàn)3個獲3個以上轉化集落。4、動物短期致癌試驗—小鼠非腫瘤誘發(fā)短期試驗1）動物A系

6、小鼠。2）劑量及分組高、中、低三個劑量組，另設陰性對照組。3）給藥途徑一般腹腔注射。4）觀察時間30-35周。5）結果評價符合下列情況可判為陽性（1）給藥組動物肺腫瘤生成均數(shù)顯著增加（2）有劑量效應關系（3）陰性對照組動物肺腫瘤生成均數(shù)與文獻報道的同齡未染毒小鼠肺腫瘤發(fā)生率大體相符?；瘜W致癌性是毒理學領域最復雜的研究內容1）化學致癌性至少涉及兩個明顯階段（1）始動作用（2）促進作用2）化學物質可以通過不同機制在各個階段增加致癌可能性。3）可能僅僅產生或影響致癌過程單個環(huán)節(jié)或單各方面。4）很多因素影響致癌性試驗的結果。5）生命周期相關因素影響癌癥形成過程?；瘜W致

7、癌性的研究需要眾多學科交叉1、毒理學2、醫(yī)藥學3、流行病學4、公共衛(wèi)生學5、其他支撐學科化學致癌作用的主要內容一、化學致癌的歷史二、化學致癌作用一）概念1、致癌作用2、致癌劑3、初發(fā)致癌原4、前致癌劑5、輔致癌劑二）癌癥體細胞突變理論三、化學致癌活性試驗一）慢性動物實驗二）短期癌癥生物分析1、Tg.AC小鼠模型2、P53小鼠模型3、哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗4、動物短期致癌試驗化學致癌物物理因素微生物等遺傳易感性基因突變/遺傳性改變癌變第一節(jié)化學因素致癌一些早期在化學致癌方面的實驗研究1915/1918年Yamagiwa和Ichikawa用煤焦油誘導出兔和小

8、鼠皮膚癌；1930年Kennaway和