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1、維普資訊http://www.cqvip.com中國醫(yī)藥工業(yè)志ChineseJouraa【ofPharmaceuticals2001．32(2：藥物合成路線圖解：-t。?。?‘‘。?。?文章螭號(hào)：10018255(2001)02009402COX一2抑制劑Rofecoxib合成路線圖解GraphicalSyntheticRoute$ofCOX一2InhibitorRofecoxib周盛峰，虞·0紅，程國侯(華東理工大學(xué)制藥工程學(xué)院制藥研究組上海2002371ZHOUShengfeng．YUXin—Hong。．CHENGGuo—Hou(Dept．ofP^口?
2、f∞h，CollegeofPhar~ceuZicafEngineemng-East(mUniversityofScienceandTechnology．Shangha~200237)中圖分類號(hào)：R971一．1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：BRofecoxib(1)，商品名Vioxx，化學(xué)名4(4甲5．炔化物22同水煤氣可直接環(huán)臺(tái)得1”?；酋?苯基一3一苯基2(5H)呋喃酮，由美國Merck(本文資料查至CA1999，130卷)Sharp＆Dohme公司開發(fā)，1999年6月首次在墨西哥上市，同年7月在美國和英國上市。本品為一特異參考文獻(xiàn)：性II型環(huán)氧臺(tái)酶抑制劑]，主要用于緩解
3、股關(guān)節(jié)[1]劉萍非甾體抗受藥RofeeoxibD~．國外醫(yī)藥——臺(tái)成藥生化藥制劑分冊．2000，21(1)，21炎，耐受性較好，對胃粘膜或十二脂腸粘膜的損傷遠(yuǎn)[2：嵇汝運(yùn)．新一代非甾體抗受藥一I型環(huán)瓤化酶抑制劑[J]國比布洛芬或阿司匹林輕。其臺(tái)成路線國外報(bào)道較外醫(yī)藥——舍成藥、生化藥制劑分冊，1999，20(51：258多j，現(xiàn)歸納如下：262．1．有機(jī)金屬試劑2(M=Li，Mg)同3在銅鹽(X13一SorberaIA．Iees0nPA，CastanerJRofecoxib：aatiinftam—CI，Br，I)存在下進(jìn)行1，4加成反應(yīng)，并用三烷基mato
4、rycyc[ooxygenase2inhibitor_J]．DrugsFut1998，23(12)1087—1296．甲硅烷基氯TMSC1生成烯醇醚4，然后用Ito的方[4：DncharmeYGanthierJY，PrasitP．a(chǎn)1．Pheny[heterocy法反應(yīng)得5，引入碘得6，同苯硼酸偶臺(tái)得7，最后用desascye[ooxygenase2inhibitorP]us：547,1995，1905過乙酸或MMPP，MPPM或H2O2氧化得1h。1212．(CA1906，124：201998J)2．苯乙酸8同溴乙酸乙酯9縮臺(tái)得10．用叔丁L5一Hanc
5、okB，WintersC，GertzB，eta1．Compoundsforaonce醇鉀環(huán)臺(tái)得11，加三氟甲磺酸酐反應(yīng)得l2(可加Li—adaytfea~mentDeyc[ooxygenRse2mediateddiseases[P：wo：9744028，19971127(CA1998，128：53214x／Br轉(zhuǎn)化為溴代物，或加MeNC1一轉(zhuǎn)化為氯代物)，[0]DesmondR-DollingU，MarcuneB，etafProcessformak它們都可同對甲硫基苯硼酸反應(yīng)得7，最后用ingphenvheteroeyelesusefulasCOX2inh
6、ibitors[P]．WO：2KHSo5·KHSO·K2SO氧化得1【6。。9608482，19960321(CA1995，125}80474s3．茴香硫醚l3和乙酰氯在三氯化鋁催化下經(jīng)l7SurerCM，SchabtS，CurlierRA．Newantlbaeteria[agentsFriedel—Crafts乙?；?4l{引，然后可用過乙liD]．JAmChemSac，1953．75：43304333[8jDesmondR，DollingU，F(xiàn)reyI．F，etalProcessfortrmkin酸，H2O2／NaWO或MMPP氧化得15，再溴phe
7、nylheterocyclesusefulasCOX0inhihitors：P：WO化得16I“，最后用苯乙酸或苯乙酸鈉在堿性溶劑9800416．1998-O108fCA1998，128：114869sJ；US：中環(huán)臺(tái)得1’“1。5840924，19981124．(CA1999，130：13914d)4．化臺(tái)物l7同苯乙烯酮縮酮在路易斯酸存在[9]AtkinsonJG．Wangz．Dipheny[stilbenesasprodrugst。下加成反應(yīng)得18，然后用重氮甲烷甲酯化得l9．在COX一2inh[bitors[P]_US：5796909，1g9803
8、31‘CA1998．128；206249t)堿性溶劑中脫水成烯20
