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《伏立康唑合成路線圖解》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、萬方數(shù)據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJoumalofPh如嘁IceuticaIs2005，36(10)·'’'_’_''’'，’’'，’_'’''▲‘i藥物合成路線圖解i’f‘‘<‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘r伏立康唑合成路線圖解GrapllicalSyntheticRoutesofVoriconaz01e王思襲，賀寶元，周偉澄(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海200437)WANGSi一)(i，趣Bao—Yuan，ZHOUWei—Cheng豳^n，lg
2、Il乜f覷sfif“f已D，尸^口，饑dcP“ffc日Z覷d“sf，)，，S^a，lg^口f2D0
3、437夕中圖分類號(hào)：R972+．6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001．8255(2005)10—0653—03伏立康唑(voriconazole，1)，化學(xué)名為(2尺，3S)．2一(2，4一二氟苯基)．3一(5一氟嘧啶一4一基)一1．(1日-1，2，4．三唑．1一基)一2一丁醇，是由美國Pfizer公司研發(fā)的廣譜抗真菌藥，2002年8月首次在美國上市，商品名vfend。本品可用于治療侵襲性曲霉病，以及由耐氟康唑的念珠菌、足放線菌屬(＆P咖印D一“，，lsp．)、鐮刀菌屬(n砌rf姍2Sp．)和新型隱球菌(C仰幻cDcc“snep加溯口，ls)等引起
4、的嚴(yán)重真菌感染[1】。1可由(2尺，3S)／(2S，3R)．1l混合物經(jīng)懨)一10一樟腦磺酸拆分得到。11的合成主要有以下4種(圖1)。A法：0c一氟代丙酰乙酸乙酯(5)在甲醇鈉作用下與甲脒乙酸鹽環(huán)合得到4一羥基．5一氟一6一乙基嘧啶(6)，用PoCl3氯代得到7[2]，再由NBS進(jìn)行0【一溴代得到8，8與鋅粉作用形成的有機(jī)鋅試劑與9縮合得10[含兩對非對映異構(gòu)體(2足3S)，(2S，3尺)／(2尺，3R)，(2．5I，3S)，比例為9：1]，經(jīng)Pd／C催化氫化脫氯后重結(jié)晶得到11[3]。化合物7也可不經(jīng)溴代，直接于低溫在二異丙基胺鋰(LDA)作
5、用下與9縮合得到10[非對映異構(gòu)體比例約為1．1：1][引，柱色譜分離得到(2足3S)，(2S，3月)一10后經(jīng)Pd／C催化氫化脫氯得到11[3J。原料5可由Ⅸ一氯代丙酰乙酸乙酯(3)經(jīng)KF氟代得到[引，或用Nz稀釋的F2對丙酰乙酸乙酯(2)的儀一位進(jìn)行氟化得到[sj此外還可以用0c．氟代乙酸乙酯收稿日期：2004—11一09基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助項(xiàng)目(04Jcl4068，04DZ05902)作者簡介：王思襲(1978)，女，碩士研究生，專業(yè)方向：抗真菌藥物。1色l：021．55514600×220B·mail：drealn-area
6、@etallg．com(4)在乙醇鈉作用下與丙酰氯縮合得到[6]。中間體9可由間二氟苯和氯乙酰氯進(jìn)行付一克反應(yīng)得到的25再和1日．1，2，4一三唑縮合得到[8J。B法：5一氟尿嘧啶(12)經(jīng)POCl3對2，4一二羥基進(jìn)行氯代得到13，經(jīng)格氏反應(yīng)在嘧啶環(huán)6一位引入乙基得到14，高錳酸鉀氧化脫氫得15[z、或者13先經(jīng)格氏反應(yīng)再與三乙胺和碘作用直接得到15[3]，最后同A法經(jīng)溴代得16、縮合得17(縮合產(chǎn)生的兩對非對映異構(gòu)體比例為5．5：1)、脫氯得到11粗品(含兩對異構(gòu)體)，直接用于下一步拆分f3]。15也可經(jīng)不同途徑的水解得到相應(yīng)的22或23，再
7、經(jīng)Pd／C催化氫化脫氯得6[2，引，6同A法操作得到Ⅱ。C法：13在NaH作用下用0c．甲基丙二酸二乙酯取代4一氯得到18，水解脫羧得到19[引，然后同A法中由7至11的思路經(jīng)兩種不同途徑制得中間體11(非對映異構(gòu)體比例未見報(bào)道)[2，引。D法：15先經(jīng)Pd／C催化氫化脫氯得到24，再與25經(jīng)LDA縮合得到26，最后和1麒1，2，4一三唑縮合得到11的兩對非對映異構(gòu)體(比例未見報(bào)道)，再經(jīng)柱色譜等分離得到11[引。24也可在二(三甲基硅基)氨基鈉存在下與中間體9縮合，再經(jīng)柱色譜分離得到11(異構(gòu)體比例未見報(bào)道)[引。參考文獻(xiàn)：[1]Anonymo
8、us．voriconaz01e[J]．Dr“艫凡lm肥，1996，2l(3)：266—271．[2]RaySJ，RichardsonK．TriazoleaIltifungalagents[P]．EP：0440372，1991一08．07．(CA199l，115：256213)[3]BunersM，HamsonJA，Pettln如AJ．Preparationoftriaz01es·654·型掘鐾中國醫(yī)藥工業(yè)雜志CllineseJoumalofPh鋤aceuticals2005，36(10)‘：。勝匭豁留餐姐盆一一匭巨A寶卜．《oJ凈》鏝●^lI塒*
9、U一8】＼+¨引引人一一Uoo，=u—u萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJoumalofPhaHnaceuticals20
