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1、伯胺單甲基化反應小結1.甲醛為甲基化試劑1.1經(jīng)典Eschweiler-clark甲基化反應伯胺或仲胺用甲醛和甲酸進行還原甲基化的反應，其中甲酸作為還原劑，是氫供體。此法所用試劑廉價易得，實驗操作簡單[1]。但此反應生成仲胺后，會繼續(xù)與HCOOH/HCHO作用，繼而生成叔胺化合物，使得反應不易控制在單甲基取代階段。1.2采用硼氫化鈉作為還原劑此改進方法使得伯胺轉(zhuǎn)換為2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反應條件依然無法將反應控制在單甲基取代階段[2]。1.3改進Eschweiler-clark甲基化反應硼氫化鈉作為還原劑，伯胺和多聚甲醛在甲醇鹽存在條件下發(fā)生縮合反應，生成單甲基取
2、代產(chǎn)物[3,4]。2．硫酸二甲酯作為甲基化試劑硫酸二甲酯屬于比較強的甲基化試劑，使用其作為甲基化試劑，控制產(chǎn)物在單取代階段，需加入沸石分子篩（如下表1）。若不加分子篩催化劑，體系只加入Na2CO3,則反應生成的單甲基取代產(chǎn)物選擇性不高[5]。表1.胺與硫酸二甲基的甲基化反應堿轉(zhuǎn)化率（%）PhMeNH：PhMe2N-342.2：1KX（0.25g）594.0：1KX（0.5g）6312：1KX（1.0g）5732：1NaX（0.5g）523.0：1KY（0.5g）718.9：1KY（1.0g）5821：1NaY（0.5g）532.6：1Na2CO3（0.5g）663.0：1D
3、BU（0.5mmol）2.8-a)反應條件：PhNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶劑：己烷（3ml）,反應時間：9h3．碳酸二甲酯作為甲基化試劑有文獻顯示，碳酸二甲酯作為甲基化試劑，加入Y-或者X-型沸石，均能將反應控制在單甲基化取代階段：1)Y-或者X-型沸石，120-180℃；Ar=Ph,p-O2NC6H4,p-NCC6H4,o-MeO2CC6H4,2,6-Me2C6H3其中：轉(zhuǎn)化率：93%，N-單甲基化產(chǎn)物選擇率：92%-98%[6]4．甲醇作為甲基化試劑有文獻指出，使用超臨界甲醇（Tc=239℃,Pc=8.1MPa,andPc=0.272
4、g/cm3）作為甲基化試劑，可以將反應控制在單甲基取代階段[7]。反應體系中加入甲醇鈉、氫氧化鈉等堿，可以提高單甲基取代產(chǎn)物的收率。表2.酸/堿（0.5mmol）對于動力學參數(shù)k1的影響酸/堿k1(h-1)N-甲基苯胺選擇率（%）甲基苯胺收率（%）HCl1.10±0.0289.81.4H2SO40.85±0.0193.01.7無催化劑1.03±0.0396.80LiOH2.29±0.0598.70NaOH2.23±0.1698.60KOH2.08±0.0597.80NaOCH32.34±0.1098.20亦有采用陽離子釕絡合物作為催化劑[8]：R=H,CH3;R1=CH3,
5、CH3CH2CH2,CH3CH2CH2CH2其中，1為：L=PPh3,S=CH3CN5.酰胺還原法Boc保護的氨基是一類結構特殊的酰胺，其在胺類保護過程中經(jīng)常被采用[9,10]。氫化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一個甲基而不需要保護和去保護。在符合要求的條件下，還原反應還可以將分子內(nèi)其它羰基一并還原，從而簡化了反應步驟，提高了反應收率。還原體系也可以采用NaBH4-TFA。6.亞胺還原法這是一種常用的伯胺單烷基化法。胺可以與醛或酮反應生成Schiff堿，在加壓條件下用作為催化劑進行氫化還原碳氮雙鍵，從而實現(xiàn)氨基上引人一個烷基[9]。由于亞胺化學性質(zhì)比較活潑，也可以直接用
6、廉價易得的NaBH4或KBH4在甲醇溶劑中還原碳氮雙鍵。氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)作為還原劑，用甲酸對伯胺也可進行單甲基化。與Pd／C催化加氫烷基化相比，該法操作簡單、安全。參考文獻[1]魏路線，王海棠，魯先國．季銨鹽型手性膠束的制備[J]．武漢化工學院學報，1998，20(3)：29-30.[2]SukantaBhattacharyya.Borohydinereductionsindichloromethane:Aconvenient,environmentallycompatibleprocedureforthemethylationofamines[J].Synt
7、heticCommunications,25(4):2061-2069.[3]EllenW.Baxter,TheR.W.JohnsonPharmaceuticalResearchInstitute,SpringHouse,Pennsylvania.ReductiveAminationsofCarbonylCompoundswithBorohydrideandBoraneReducingAgents.Organicreaction59.[4]Liu,M.-C.;Lin,T.-S.;Cory,J.G.;Cory,A.H
