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《磺脲類藥物的同與不同》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、深圳市西麗人民醫(yī)院內(nèi)分泌科孫艷磺脲類藥物的同與不同SACN.GLI.17.04.1686磺脲類藥物的共性1磺脲類藥物的差異性2應(yīng)用歷史悠久降糖療效強作用機制方面降糖療效方面安全性方面主要內(nèi)容三代磺脲類藥物陸續(xù)上市1955年，第一個磺脲類降糖藥甲苯磺丁脲在美國被應(yīng)用于臨床1995年，第三代磺脲類降糖藥格列美脲在美國上市第二代第一代第三代三代磺脲類藥物上市時間195519571963196919791995甲磺丁脲氯磺丙脲格列本脲醋磺己脲格列吡嗪格列齊特格列美脲1973FeldmanJM.Pharm
2、acotherapy1985,5(2):43-62.AhmedAM,etal.SaudiMedJ200,23(4):373-378.ThulePM,etal.CurrDiabRep2014,14(4):473.三代磺脲類藥物分子結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化第一代磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲類格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齊特第三代磺脲類格列美脲*#*磺酰脲基團：磺脲類藥物的基本結(jié)構(gòu)#苯甲酰胺基團：僅存在于格列美脲，格列本脲MehannaA.FutureMedChem2013,5(4):411-430.#苯甲
3、酰胺基團的引入增強磺脲類與受體親和性與僅存在磺酰脲基團的藥物相比，苯甲酰胺基團的引入使得SU與磺脲受體（SUR1）存在磺酰脲基團和苯甲酰胺基團兩個結(jié)合位點，從而與SUR1有高親和性AshcroftFM,etal.Diabetologia1999,42(8):903-919.B磺酰脲基團，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特SSUR1SKir6.2SUR1BSKir6.2磺酰脲基團和苯甲酰胺基團，如格列本脲、格列美脲SB三代磺脲類藥物降糖機制的變化與第一、二代磺脲類藥物相比，除具有阻斷KATP
4、誘導(dǎo)胰島素釋放的共同作用機制外，第三代磺脲類藥物格列美脲具有新的降糖機制不依賴KATP通道的胰腺內(nèi)作用機制第三代磺脲類藥物可與β細胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的65kDa蛋白相結(jié)合，不通過關(guān)閉KATP而直接加強Ca2+依賴的胰島素分泌胰腺外作用機制第三代磺脲類藥物能促進葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）的轉(zhuǎn)位，調(diào)節(jié)糖原和脂質(zhì)合成，發(fā)揮胰外作用，改善胰島素抵抗KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28S(l):S67-S80;MüellerG,etal.MolMed20
5、00,6(11):907-933.磺脲類藥物是公認的一類強效口服降糖藥口服降糖藥種類單藥治療降低HbA1c比率胰島素促泌劑磺脲類1-2%格列奈類0.5-1%二甲雙胍1-2%α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8%DPP-4抑制劑0.5-0.8%噻唑烷二酮類0.5–1.4%NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.磺脲類藥物的共性1磺脲類藥物的差異性2應(yīng)用歷史悠久降糖療效較強作用機制方面降糖療效方面安全性方面主要內(nèi)容作用機制方面格列美脲—三代磺脲雙重作用機
6、制促泌增敏雙管齊下格列美脲雙重作用機制三代磺脲格列美脲通過獨特的不依賴于胰島素受體的旁路激活途徑，具有胰外作用機制，改善胰島素抵抗MüellerG,etal.MolMed2000,6(11):907-933.細胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲結(jié)合和解離的速
7、度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲MüllerG,etal.BiochimBiophysActa1994,1191(2):267-277.快速解離、低血糖少快速結(jié)合、快速起效格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分鐘格列美脲格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)3H磺脲類與β細胞的解離動力學(xué)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分鐘80604
8、0201003H磺脲類與β細胞的結(jié)合動力學(xué)一項體外實驗，分析3H標記的磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島β細胞的結(jié)合和解離速度，以明確格列美脲和格列本脲與受體結(jié)合和解離的不同三代磺脲格列美脲血糖依賴性促進胰島素分泌，葡萄糖濃度高時促分泌作用顯著；葡萄糖濃度低時，促分泌作用未顯著增加DelGuerraS,etal.ActaDiabetol2000,37(3):139-141.胰島素分泌量(μU/islet/45min)格列美脲濃度(μmol/L)當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而
