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《磺脲類藥物臨床應(yīng)用回顧》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、磺服類藥物臨床應(yīng)用回顧2烈糖尿病的治療面臨兩方面的挑戰(zhàn)，首先是其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的迅猛增加，其次是因其發(fā)病過程復(fù)雜，需要多種治療方法。人型臨床研究顯示，長期慢性高血糖使糖丿求病相關(guān)慢性并發(fā)癥的危險性增加，降低血糖可明顯延緩或減少糖冰病微/人血管并發(fā)癥。在2008年Z前，許多國際糖尿病學(xué)會，如美國糖尿病協(xié)會(ADA)和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)指南均將磺腺類藥物(SUs)作為一線降糖約物。2004年，我國的發(fā)表SUs使用專家共識認(rèn)為SUs可作為非吧胖2型糖丿求病患者的一線用藥。然而，2008年ADA和歐洲糖冰病研究協(xié)會(EASD)聯(lián)合共識首次明確將二
2、叩雙脈作為2型糖尿病治療的一線約物。盡管如此，由于降糖作川可靠R廉格優(yōu)價，SUs在2型糖尿病治療中曾經(jīng)發(fā)揮過不可磨滅的重要作用，并將繼續(xù)在一定程度上發(fā)揮作用。一磺腺類藥物的發(fā)現(xiàn)史1942年，法國蒙彼利埃大學(xué)醫(yī)院感染科醫(yī)生Janbon在應(yīng)用磺胺藥物治療斑疹傷寒時，偶然發(fā)現(xiàn)某些患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，從而開啟人們對磺胺藥物可能存在降低血糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識。隨后，第一個SUs,即VK57或2254RP由人工合成，隨Z進行的動物實驗證實SUs具冇降低血糖的作用。1955年，德國Franke及Fuchs發(fā)現(xiàn)了具冇降低血糖作用的氨磺」HR(Carbutam
3、ide,BZ55)，但是因副作川太人而未能獲得廣泛臨床應(yīng)丿IJ。最終，1956年他們成功合成了成功用于臨床2型糖尿病的治療的第一代SUs,甲苯磺丁丿嫌(Tolbutamide,D860),從此開始了SUs治療糖床病的新時代。1966年以格列本服為代表的笫二代SUs被成功合成，Z后格列毗嗪、格列齊特、格列喳酮等被陸續(xù)合成，并先后應(yīng)用于臨床治療2型糖冰病至今。至上世紀(jì)90年代，格列美脈(Glimepiride)的成功研發(fā)標(biāo)志著新一代SUs的誕生，現(xiàn)已廣泛地川于2型糖尿病的臨床治療。二磺腺類藥物的作用機制及心血管安全性始于1958年的美國大學(xué)糖尿病研究計
4、劃(UGDP)于1972年報告了其研究結(jié)果，未能證實良好血糖控制可預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，而幾發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲苯橫丁腺的強化治療組患者心血管死亡率較對照組增高。盡管許多學(xué)者認(rèn)為DGDP的設(shè)計存在許多不足，其結(jié)論難以直信，但是該研究結(jié)果促使臨床醫(yī)牛開始關(guān)注SUs對心血管疾病的影響。SUs的作川機理是與胰島3細(xì)胞膜上的SUs受體(SUR)結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞膜的鉀離子通道,進而刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，心肌細(xì)胞膜的鉀離了通道處于關(guān)閉狀態(tài),而在缺血缺氧時，細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比值下降，鉀通道開放。研究顯示，這種鉀通道短暫開放可以減少能量消耗，是對
5、缺血的預(yù)適應(yīng)，故具有心肌保護效應(yīng)oMurry等人發(fā)表的文章（《缺血性預(yù)處理能夠延緩缺血心肌的致死性細(xì)胞損傷》）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過缺血性預(yù)處理的心肌與不作缺血性預(yù)處理的心肌相比，在以示發(fā)生心肌梗死時，心肌缺血區(qū)域占心肌總解剖而積分別為7.3%和29.4%,兩者相差4余倍。對于DGDP研究出人意料的結(jié)果,可以歸咎于甲苯磺丁聯(lián)與心肌細(xì)胞膜上SUR結(jié)合后，使心肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道關(guān)閉，從而改變心肌的缺血預(yù)適應(yīng),并進而喪失了心肌保護效應(yīng),并推測SUs具有強心作用（Theinotropiceffects）<>然而,隨后進行的基礎(chǔ)研究顯示,SURs分為SURI、SUR
6、2A和SUR2B三種亞型。SUR1主要表達于B細(xì)胞膜，SUR2A主要表達于心肌細(xì)胞，SUR2B在平滑肌表達。不同SUs對各$訓(xùn)亞型的親和力相差很大。格列齊特、甲苯磺丁嫌、格列毗嗪控釋片對SUR1（胰島B細(xì)胞）的親和力遠(yuǎn)高于其對SUR2A（心肌細(xì)胞）和SUR2B（平滑肌細(xì)胞）的親和力。格列毗嗪對SUR1的親和力遠(yuǎn)高于其對SUR2A和SUR2B的親和力。格列毗嗪對三種已知SURs亞型的相對結(jié)合力的研究證明，格列毗嗪主耍與SUR1結(jié)合，而它與50%的SUR2A和SUR2B亞型相結(jié)合需耍的濃度分別高達25倍和36倍。Mayo醫(yī)院的Arruda-OlsonA
7、M醫(yī)生對第二代SUs對于糊尿病合并心肌梗死患者的生存影響進行了臨床研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用第二代SUs患者的心血管死亡并不比應(yīng)用胰島素者更高。另外，不同類型SUs對胰島b細(xì)胞凋亡的作用存在一定旁異。Sawada等人研究彳、同SUs對體外培養(yǎng)胰島細(xì)胞株MIN6凋亡的影響發(fā)現(xiàn)，格列木朋和格列美脈以及那格列奈均刺激活性氧（ROS）生成,進而引起胰島b細(xì)胞凋亡；而格列齊特并不刺激ROS生成,不引起胰島b細(xì)胞凋亡。UKPDS資料證實，應(yīng)用SUs的益處大于其所致的不良反應(yīng)，維持良好血糖控制對明顯降低微血管并發(fā)癥。在血糖控制良好的強化治療組患者屮，SUs町顯著減少心
8、肌梗死和死亡風(fēng)險,UKPDS后續(xù)研究進一步證實，維持良好血糖控制可明顯降低人血管并發(fā)癥。八DVANCE臨床試驗顯示，謹(jǐn)慎選
