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1、第四章外源化學物的毒理機制1學習要求:掌握化學物產生毒性的可能途徑了解化學物的一般毒性機制熟練掌握化學物毒作用的分子機制了解常見的影響毒作用的因素2要評價化學毒物對機體是否具有毒性或毒性的大小就必須對化學毒物的毒性作用進行定性和定量的研究。毒作用機制研究內容包括：毒物如何進入機體（接觸途徑）怎樣與靶分子相互作用怎樣表現其有害作用機體對損害作用的反應第一節(jié)概述補3化學物質的毒理機制就是經研究毒物吸收以后在機體內引起的代謝功能和組織結構的變化規(guī)律。主要涉及的毒作用機制有：涉及干擾正常受體-配體的相互作用干擾生物膜功能干擾細胞能量生成與生物大分子共價結合氧自由基過量生成細胞內鈣
2、穩(wěn)態(tài)失調細胞因子和細胞信號轉導途徑紊亂、選擇性細胞致死細胞程序性死亡（凋亡）癌基因等腫瘤相關基因突變等等4一、終毒物(ultermatetoxicant)終毒物是指一種特別化學性質的物質，它可與內源性靶分子(如受體、酶、DNA、微纖維蛋白及脂質等)相互作用，使整體性結構和／或功能改變，從而導致毒性作用。毒性作用的強度是由終毒物在其作用位點的濃度及持續(xù)時間決定的。5終毒物的類型及其來源：母體化合物：鉛、河豚毒素、CO母體化合物的代謝物：砷→砷酸鹽在毒物生物轉化期間產生的活性氧如，過氧化氫、殺草快內源性化合物6二、化學毒物產生毒性的可能途徑化學毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分
3、子相互作用細胞功能失調、損傷細胞修復功能失調毒性作用①最直接的途徑②較為復雜途徑③最為復雜的途徑7復雜的毒性機制可涉及多個層次和步驟：毒物被轉運到一個或多個靶部位↓毒物或代謝產物與內源性靶分子相互作用↓細胞結構的損傷和功能的失調↓啟動組織水平、細胞水平或分子水平的修復機制↓毒物引起的靶分予結構改變和/或功能紊亂超過修復能力或修復本身障礙時，即產生毒性效應8人細胞正面應對：天生我才必有用(正確的態(tài)度)啟動正常的DNA損傷蠡測機制(functionaldamagesurveillance)不著急,分析一下該如何應對(正確策略)主動停滯細胞周期的進行(cellcyclearre
4、st)找到正確的方案解決問題(成啦！)啟動無錯誤損傷修復機制(error-freerepair)自我安慰:家不是還沒丟嗎?(忍耐方案)啟動損傷耐受機制(Damagetolerance)負面應對：我有麻煩嗎？我咋看不見？(態(tài)度有問題)損傷檢測系統(tǒng)失靈(deficientdamagesignalingandcheckpoint)我還有更好的選擇嗎？誰知道我沒有好好干？(選錯道路嘍！)啟動易錯的損傷修復機制(error-pronerepair)誰知道我的數據造假？(開始失控要危害社會啦)細胞周期調節(jié)失控(cancer,defectivecheckpoint)我受不了了!大家都別
5、理我!(開始自閉)永久退出細胞周期(senescence)徹底絕望：活著受罪有什么意思？(自殺也不是沒有可能)細胞主動凋亡(apoptosis)91、局部刺激和腐蝕作用：硫化氫、氯氣、瀝青2、擾亂正常代謝影響組織對氧的利用影響酶的活性3、損害機體的生理功能對消化功能、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)的毒性作用第二節(jié)化學物質的一般毒性作用機制10第三節(jié)化學物質毒作用的分子機制一、化學物質對生物膜的損害作用對生物膜的組成成分的影響對膜脂質的影響（改變膜脂質的組成、改變膜結構的性質、引起膜脂質的過氧化）對膜蛋白質的影響對膜糖的
6、影響對生物膜物理性質的影響對膜通透性的影響如,重金屬、DDT對膜流動性的影響如,DDT、對硫磷、乙醇、鉛對膜表面電荷的影響補11細胞內鈣穩(wěn)態(tài)離子鈣和結合鈣細胞內鈣離子濃度低于細胞外鈣離子濃度鈣離子稱為體內第二信使2+Ca2+Ca-310mol/L膜外膜內-710mol/L蛋白質結合鈣二、化學物質對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細胞內游離鈣水平的提高是許多細胞死亡之前或死亡時的常見現象。體內鈣穩(wěn)態(tài)失調鎘離子→細胞內鈣離子濃度升高12“女兒國”的故事在我國南方的深山老林里，就仍保持著女性至上的人際關系的村落，一個猶如神話傳說般的“女兒國”。這個神奇的村落位于海撥1500多米我國的湖南炎陵、
7、資興和桂東縣交界的群山之間。村落四面環(huán)山，山上竹修林茂，兩泓溪流繞村而過，頗有人間仙境的感覺。村里的村民多為瑤族，大都以狩獵、采磨菇、賣竹筍為生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都是女的，為了延續(xù)后代，她們只得從外村招婿上門續(xù)繼香火。13據當地的老人講，近100年來，這個村里幾乎只生女孩不生男孩，盡管這些外來女婿不斷改變這里的血緣關系，但“女兒國”的面貌仍然沒有改變。有人推測，“女兒國”形成的原因可能與當地的水質有關。專家調查發(fā)現在這個村子的上游有一個廢棄的鋅礦，在礦床中含有鎘，男人們喝了鎘污染的水后，含有男性基因的精子
