外源化學(xué)物的致癌作用

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1、第八章外源化學(xué)物的致癌作用公衛(wèi)學(xué)院毒理教研室高淑英第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類**第三節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第四節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法**化學(xué)致癌研究簡史1775年英國pott發(fā)現(xiàn)，接觸煤煙和煤焦油引起陰囊癌1915年日本石川和山極用煤焦油誘發(fā)皮膚癌成功1922年英國kennaway證實(shí)了化學(xué)物質(zhì)的致癌性19世紀(jì)末德國Rehn發(fā)現(xiàn)苯胺引起膀胱癌腫瘤(tumor,neoplasm)指分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物。腫瘤良性惡性癌肉瘤上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞第一節(jié)化學(xué)致癌的機(jī)制一、概述二、基本概念致癌作用(carcinogenesis)是指環(huán)境有害因素引

2、起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarci-nogen)指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。二、基本概念直接致癌物(directcarcinogen)：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。間接致癌物(indirectcarcinogen)：化學(xué)物本身不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝活化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具有致癌作用。遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogen)：指進(jìn)入細(xì)胞后與

3、DNA共價結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。三、與致癌作用有關(guān)的代謝前致癌物(precarcinogens)：本身不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。近致癌物(proximatecarcinogens)：指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，近致癌物經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。終致癌物(ultimatecarcinogens)：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。三、與致癌作用有關(guān)的代謝前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶活化活化解毒1.DNA加合物2.DNA修復(fù)與化學(xué)致癌3.癌

4、基因、原癌基因及抑癌基因4.基因表達(dá)異常與腫瘤發(fā)生三、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制（一）、DNA加合物造成DNA損傷影響DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致基因突變化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制（二）、DNA修復(fù)DNA損傷的修復(fù)結(jié)果正確修復(fù)：恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能錯誤修復(fù)：DNA的結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷，導(dǎo)致基因突變化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（1）原癌基因（proto-oncogene，c-onc）指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。在正常細(xì)胞中c-onc的表達(dá)并不引起惡性變，其表達(dá)受到嚴(yán)密控制，并似乎對機(jī)體的生長和發(fā)育具有作用。（2）癌基因（oncogene）指一類在

5、自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在的基因，它們是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起關(guān)鍵作用。（3）抑癌基因（anti-oncogene）是正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），或稱抗癌基因（antioncogene）。原癌基因活化癌基因抑癌基因失活腫瘤發(fā)生化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制（四）、基因表達(dá)調(diào)控異常基因?qū)W說：癌變是由于基因的改變基因外學(xué)說：基因表達(dá)調(diào)控失常，基因本身不一定發(fā)生改變。細(xì)胞間隙連接通訊；(gapjunctionintracellularcommunication,GJ

6、IC)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)；紡錘絲系統(tǒng)；DNA修復(fù)系統(tǒng)；基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)。（五）、非遺傳毒性致癌機(jī)制化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制四、化學(xué)致癌過程（一）引發(fā)階段（initiaition）（二）促長階段（promotion）（三）進(jìn)展階段（progression）（一）引發(fā)階段（initiaition）化學(xué)致癌物對靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個或少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細(xì)胞。具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)稱為引發(fā)劑。（二）促長階段（promotion）是指選擇性地使引發(fā)細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖增多或細(xì)胞凋亡相對減少，從而實(shí)現(xiàn)克隆擴(kuò)展。具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)稱為促長劑。促長

7、劑單獨(dú)使用不具有致癌性，必須在引發(fā)劑后使用才能發(fā)揮促長作用。（三）進(jìn)展階段（progression）是指從引發(fā)細(xì)胞群（癌前病變、良性腫瘤）轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程，在進(jìn)展期腫瘤獲得生長、侵襲和轉(zhuǎn)移?；瘜W(xué)致癌的特點(diǎn)具有一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系具有一定潛伏期具有協(xié)同性和累積性是一個多階段的過程到一定程度不可逆受宿主因素的影響第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類**一、根據(jù)致癌物對人類和動物的致癌作用分類國際癌癥研究所(IA