外源化學物致癌作

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1、第八章外源化學物的致癌作用公衛(wèi)學院毒理教研室高淑英第一節(jié)化學致癌機制第二節(jié)化學致癌物的分類**第三節(jié)化學致癌機制第四節(jié)觀察化學毒物致癌作用的基本方法**化學致癌研究簡史1775年英國pott發(fā)現(xiàn)，接觸煤煙和煤焦油引起陰囊癌1915年日本石川和山極用煤焦油誘發(fā)皮膚癌成功1922年英國kennaway證實了化學物質(zhì)的致癌性19世紀末德國Rehn發(fā)現(xiàn)苯胺引起膀胱癌腫瘤(tumor,neoplasm)指分裂潛能的細胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物。腫瘤良性惡性癌肉瘤上皮細胞間質(zhì)細胞第一節(jié)化學致癌的機制一、概述二、基本概念致癌作用(carcinogenesis)是指環(huán)境

2、有害因素引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學物質(zhì)引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W致癌物(chemicalcarci-nogen)指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。二、基本概念直接致癌物(directcarcinogen)：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。間接致癌物(indirectcarcinogen)：化學物本身不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝活化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具有致癌作用。遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinoge

3、n)：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導致癌變的化學物質(zhì)。三、與致癌作用有關的代謝前致癌物(precarcinogens)：本身不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。近致癌物(proximatecarcinogens)：指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，近致癌物經(jīng)進一步代謝活化，才能形成終致癌物。終致癌物(ultimatecarcinogens)：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。三、與致癌作用有關的代謝前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶活化活化解毒1.DNA加合物

4、2.DNA修復與化學致癌3.癌基因、原癌基因及抑癌基因4.基因表達異常與腫瘤發(fā)生三、化學致癌作用的分子機制（一）、DNA加合物造成DNA損傷影響DNA的復制和轉(zhuǎn)錄導致基因突變化學致癌作用的分子機制化學致癌作用的分子機制（二）、DNA修復DNA損傷的修復結(jié)果正確修復：恢復原有的結(jié)構(gòu)和功能錯誤修復：DNA的結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷，導致基因突變化學致癌作用的分子機制（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（1）原癌基因（proto-oncogene，c-onc）指機體內(nèi)正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。在正常細胞中c-onc的表達并不引起惡性變，其表達受到嚴密控制，并似乎對機體的生長和發(fā)育具有作用。

5、（2）癌基因（oncogene）指一類在自然或?qū)嶒灄l件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在的基因，它們是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起關鍵作用。（3）抑癌基因（anti-oncogene）是正常細胞分裂生長的負性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），或稱抗癌基因（antioncogene）。原癌基因活化癌基因抑癌基因失活腫瘤發(fā)生化學致癌作用的分子機制（四）、基因表達調(diào)控異?；?qū)W說：癌變是由于基因的改變基因外學說：基因表達調(diào)控失常，基因本身不一定發(fā)生改變。細胞間隙連接通訊；(gapjunctionintr

6、acellularcommunication,GJIC)信號傳導系統(tǒng)；紡錘絲系統(tǒng)；DNA修復系統(tǒng)；基因表達調(diào)控系統(tǒng)。（五）、非遺傳毒性致癌機制化學致癌作用的分子機制四、化學致癌過程（一）引發(fā)階段（initiaition）（二）促長階段（promotion）（三）進展階段（progression）（一）引發(fā)階段（initiaition）化學致癌物對靶細胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細胞分裂增殖固定下來，造成單個或少量細胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細胞。具有引發(fā)作用的化學物質(zhì)稱為引發(fā)劑。（二）促長階段（promotion）是指選擇性地使引發(fā)細胞比正常細胞增殖增多或細胞凋亡相對減

7、少，從而實現(xiàn)克隆擴展。具有促長作用的化學物質(zhì)稱為促長劑。促長劑單獨使用不具有致癌性，必須在引發(fā)劑后使用才能發(fā)揮促長作用。（三）進展階段（progression）是指從引發(fā)細胞群（癌前病變、良性腫瘤）轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程，在進展期腫瘤獲得生長、侵襲和轉(zhuǎn)移?；瘜W致癌的特點具有一定的劑量-反應關系具有一定潛伏期具有協(xié)同性和累積性是一個多階段的過程到一定程度不可逆受宿主因素的影響第二節(jié)化學致癌物的分類**一、根據(jù)致癌物對人類和動物的致癌作用分類國際癌癥研究所(IA