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1、抗心律失常藥的 致心律失常作用上海長征醫(yī)院心血管內(nèi)科廖德寧抗心律失常藥的致心律失常作用(Proarrhythmia)治療劑量藥物導(dǎo)致：誘發(fā)新的心律失常（幾乎所有類型的心律失常,特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TorsadesdePointes,TdP)原有心律失常加重（發(fā)作時(shí)間延長、發(fā)作頻率增加,病情加重）AAD致心律失常作用的機(jī)制促異常自律性增加往往是引起了細(xì)胞內(nèi)鈣平衡失調(diào)導(dǎo)致EADDAD促“折返”形成往往是延長了傳導(dǎo)時(shí)間而相對縮短了ERP促心電學(xué)的不均一性往往是不均一地延長了ADPAAD致心律失常作
2、用的機(jī)制NaIKrCa++IKs減慢傳導(dǎo)延長不應(yīng)期減慢傳導(dǎo)延長不應(yīng)期致心律失常EADCa超載折返DAD洋地黃:抑制Na-KATPase?Na-Ca交換代償性增強(qiáng)?DADNa通道阻滯劑:使用依賴性地減慢傳導(dǎo)速度對靜息態(tài)通道親和力低，對激活或失活態(tài)通道親和力高?動(dòng)作電位時(shí)藥物與通道結(jié)合，靜息時(shí)解除。心率快時(shí)單位時(shí)間內(nèi)心肌激活、失活的次數(shù)增加而靜息時(shí)間減少?更多藥物與通道結(jié)合而無足夠時(shí)間解離。因此通道使用頻率??阻斷通道的數(shù)量??0相最大上升速率??傳導(dǎo)速度?DavisJ,MatsubaraT.Cir
3、culation1986;74;205-214Na通道阻滯劑引起持續(xù)慢室速CoromilasJetal.Circulation.1995;91:2245-2263FlecainideNa通道阻滯劑減慢傳導(dǎo)速度，但對ERP影響小?折返波震面更難與仍處在不應(yīng)期的組織相會，折返不能終止。Na通道阻滯劑加快房撲心室率心律平延緩房內(nèi)傳導(dǎo)，減慢房撲頻率，使更多的房性激動(dòng)通過房室結(jié)下傳致心室，引起1:1房室傳導(dǎo)而加快心室率房撲2:1房撲1:1房撲3-4:1先后2次心律平140mg靜推心悸、胸悶暈厥無心悸、胸悶
4、胺碘酮150mg靜推Na通道阻滯劑加快房撲心室率Sanguinetti:1997PTQRSQTQTIII類AAD致心律失常作用凡延長QT間期的AAD都有致TDP作用？RonT與TdP相關(guān)的離子通道及其調(diào)控NaIKrCaIKsHaverkampWEuropeanHeartJournal2000；21,1216–1231KeatingMT,SanguinettiMCMolecularandcellularmechanismsofcardiacarrhythmias.Cell2001104:569–5
5、80內(nèi)、外膜心?。河蠭KR和IKS中膜心肌：只有IKRAAD誘發(fā)TdP的機(jī)理三層心肌不應(yīng)期差異早期后除極透壁折返心衰或心肌肥厚時(shí)，中層心肌Ikr↓，APD↑，復(fù)極離散增大EADAAD誘發(fā)TdP的機(jī)理AAD致TdP作用的防治TriangulationReverseuse－dependenceInstabilityDispersionIII類AAD致TdP危險(xiǎn)性評價(jià):TRIaD胺碘酮伊布利特QT間期與QT離散度W.Haverkamp,ThepotentialforQTprolongationandp
6、roarrhythmiabynon-antiarrhythmicdrugs:clinicalandregulatoryImplications.EuropeanHeartJournal(2000)21,1216–1231T波頂峰到T波結(jié)束的距離可反映透壁離散度AAD與TdP常引起TDP藥物：選擇性IKr阻滯劑，逆使用依賴性不常引起TDP藥物：多鉀通道阻滯劑，L鈣通道阻滯劑伊布利特8.3％索他洛爾4.1％多非利特3.3％胺碘酮＜1％維拉帕米?組別轉(zhuǎn)復(fù)率(%)轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間(min)QTc間期伊布利特組(
7、n=13)69.2*(9/13)12.8±10.9**0.482±0.046普羅帕酮組(n=12)25.0(3/12)36.3±9.10.453±0.044靜脈伊布利特與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫:轉(zhuǎn)復(fù)率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間及QTc間期伊布利特誘發(fā)高心患者TDP楊敏,廖德寧等中華心律失常雜志2005阻滯Ikr&Iks，使動(dòng)作電位均勻性延長作用于失活通道，呈使用依賴性阻滯L型鈣通道(IC500.25μM),減少EAD擴(kuò)張血管改善心肌缺血為什么胺碘酮致TDP作用小?Na+IKrCa++IKsMultaqreducest
8、ransmural dispersionofventricularrepolarizationEffectsofd-SotalolandMultaqontransmuralrepolarizationofthedogventricleSicouri,etal.JCardiovascPharmacolTher1997;2:27Sicouri,FundClinPharmacol1999;13:72增加AAD誘發(fā)TdP的因素低血鉀心動(dòng)過緩心室缺血肥厚衰竭大劑量代謝抑制房顫女性HERG基因突變CAS
