兒童保肝藥的臨床應(yīng)用及探討

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1、兒童保肝藥的臨床應(yīng)用及探討保肝藥，通常指具有肝臟保護(hù)功能，或促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能、提高機(jī)體免疫力等功效的藥物。目前在我國的保肝藥物種類繁多，按照其作用機(jī)制分為以下幾大類：（1）解毒類保肝藥物：此類藥物可為肝臟提供疏基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)肝臟的氧化、還原、水解、合成等化學(xué)反應(yīng),或者絡(luò)合重金屬，通過尿液或膽汁排出體外，從而減輕有害因素對肝臟的持續(xù)損害。代表藥物有葡萄糖醛酸內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。（2）促肝細(xì)胞再生藥物：此類保肝藥物能加速修復(fù)肝細(xì)胞，刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

2、代表藥物有促肝細(xì)胞生長素和多烯磷脂酰膽堿等。（3）促進(jìn)能量代謝類藥物：包括各種水溶性維生素、輔酶類和門冬氨酸鉀鎂等。此類藥物能促進(jìn)肝細(xì)胞能量代謝，保持代謝所需各種酶的正?；钚浴＃?）利膽類保肝藥物：可增加膽汁的分泌，緩解膽汁淤滯。代表藥物包括熊去氧膽酸、腺昔蛋氨酸（S-Adenosylmethionine,SAMe）等。（5）中草藥及其提取物:以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，具有抗病毒、降黃、降酶、抗肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、改善臨床癥狀等作用，代表藥物包括水飛薊素、聯(lián)苯雙酯、甘草甜素等。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫籠統(tǒng)地以hepatopro

3、tec-tivedrug或liverprotectiondrug作為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究較少，大部分英文的研究由中國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)表。然而，使用保肝藥或保肝在CNKI、維普等中文數(shù)據(jù)庫檢索，可檢索到大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床相關(guān)研究，保肝藥在臨床各個(gè)科室被廣泛使用，尤其是肝病及結(jié)核病等領(lǐng)域。在兒科的臨床實(shí)踐中，保肝藥物的使用仍較為廣泛，例如在嬰兒肝炎綜合征、藥物性肝損（如抗結(jié)核藥物所致肝損傷）、病毒性肝炎及各種不明原因肝功能異常等疾病的治療中使用保肝藥退黃、降酶。本文以2種國內(nèi)外研究較為深入的保肝藥為例，結(jié)合其有效性和安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)

4、室及臨床研究證據(jù)，提出我們對保肝藥物使用的一些反思和建議。1SAMeSAMe是合成谷胱甘肽的前體物，在核酸、磷脂、組蛋白等的甲基化中作為甲基的主要供體，參與多種重要的細(xì)胞反應(yīng)。早期研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病患者體內(nèi)SAMe水平顯著降低，其確切的發(fā)生機(jī)制仍不明確。體內(nèi)SAMe降低導(dǎo)致機(jī)體在氧化應(yīng)激及嚴(yán)重肝臟損傷時(shí)肝細(xì)胞的防御能力下降。此外，在肝損傷中，SAMe可調(diào)節(jié)體內(nèi)促炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡。研究顯示，SAMe可減弱促炎細(xì)胞因子TNF-介導(dǎo)的肝損傷，同時(shí)，其可通過升高谷胱甘肽減少TNF-誘導(dǎo)的肝壞死。研究者使用脂多糖刺激小鼠的單核細(xì)胞株RAW

5、264.7,發(fā)現(xiàn)SAMe及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)和體外均可減少TNF-的產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)顯示，SAMe可抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，但卻會(huì)促進(jìn)肝腫瘤細(xì)胞的凋亡，產(chǎn)生這兩種不同的效應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚。目前，在中國、美國等國家，SAMe較為廣泛地應(yīng)用于慢性肝臟疾病的治療中。1.1SAMe和肝內(nèi)膽汁淤積(intra-hepaticcho-lestasis,IHC)SAMe被應(yīng)用于各種慢性肝臟疾病的治療中,其中，IHC似乎是其最大的適應(yīng)證。許多疾病情況下，膽汁流受損，導(dǎo)致毒性膽汁酸鹽在肝內(nèi)及血液中積聚，形成膽汁淤積。

6、慢性膽汁淤積可導(dǎo)致肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、損傷以及膽管增生，最終引起肝纖維化。研究顯示，SAMe的缺乏將影響膽鹽外運(yùn)泵(b訂esaltexportpump,BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，膽汁淤積引起的肝細(xì)胞損傷通常與谷胱甘肽的缺乏相關(guān)，而補(bǔ)充SAMe可幫助糾正谷胱甘肽缺乏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，預(yù)先給予SAMe,再進(jìn)行膽管結(jié)扎的小鼠,與直接進(jìn)行膽管結(jié)扎的小鼠相比，體內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)更弱，氧化谷胱甘肽與總谷胱甘肽的比值更小。但該研究及另外1項(xiàng)相似的研究并未檢測出膽汁淤積相關(guān)生化指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的差異，也未發(fā)現(xiàn)

7、肝細(xì)胞壞死或纖維化面積在兩組中的差異。有2項(xiàng)大型的臨床研究納入了不同病因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者。其中1項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的研究納入了220例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，試驗(yàn)組給予口服SAMel600mg/d,與對照組比較，其膽汁淤積相關(guān)的生化指標(biāo)顯著下降,疲倦和瘙癢的癥狀明顯改善。隨后另外1項(xiàng)研究中，640例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者被非隨機(jī)分配到兩個(gè)不同劑量組（500mg/d,肌注和800mg/d,靜滴）,受試者多為病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。該研究同樣通過疲倦和瘙癢癥狀的改善及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的好轉(zhuǎn)來判斷SAMe的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，兩組給

8、藥方案的有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總計(jì)超過2/3的受試者報(bào)告有效。雖然這2項(xiàng)研究都支持SAMe用于治療IHC,但2項(xiàng)研究都存在方法學(xué)缺陷，例如納入標(biāo)準(zhǔn)不明確,同時(shí)，第2項(xiàng)研究為非隨機(jī)研究，且無安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)藥物